(2S,5R)-1-tert-butyl 2-methyl 5-(4-(2-fluorobenzyl)oxy)phenylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate | 934584-88-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,5R)-1-tert-butyl 2-methyl 5-(4-(2-fluorobenzyl)oxy)phenylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• 英文别名: 1-(1,1-Dimethylethyl) 2-methyl (2S,5R)-5-(4-{[(2-fluorophenyl)methyl]oxy}phenyl)-1,2-pyrrolidinedicarboxylate；1-O-tert-butyl 2-O-methyl (2S,5R)-5-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• CAS: 934584-88-0
• 化学式: C₂₄H₂₈FNO₅
• 分子量: 429.488
• InChiKey: BQGSLQMYRQAHCL-RTWAWAEBSA-N

物化性质

• 熔点：
  61-61.3 °C ()
• 沸点：
  524.3±50.0 °C (Predicted,Press: 760 Torr)
• 密度：
  1.200±0.06 g/cm³ (Predicted,Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)
• pKa：
  -4.04±0.60 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  65.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,5R)-1-tert-butyl 2-methyl 5-(4-(2-fluorobenzyl)oxy)phenylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate 在 ammonium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 为溶剂， 反应 27.5h， 生成 (5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺
  参考文献：
  名称：

  依赖用途的钠通道阻滞剂Vixotrigine的合成。第1部分：开发批量供应路线以实现概念验证

  摘要：

  报道了维托三嗪的两种合成。路线1（从药物化学路线改编而来）使得能够快速递送原料药用于临床开发。路线2是为解决​​路线1的许多限制而开发的，用于制造API的中试数量。路线1和2的关键特征是从（S焦谷氨酸衍生物并催化还原，将第二个立体异构中心引入具有高立体选择性的API中。路线2的开发旨在解决由于路线1中产生的“苯并衍生自”杂质而导致的纯化负担。改进的工艺消除了形成这些杂质的可能性，大大提高了在选择性取代环状亚胺中间体22时的立体选择性，并进行了中试工艺，大大提高了产量和产量。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00382
• 作为产物：
  描述：

  magnesium,phenylmethoxybenzene,bromide 在 ammonium hydroxide 、 甲烷磺酸 、 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 氢气 、 sodium methylate 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 15.0~130.0 ℃ 、1.5 MPa 条件下， 反应 7.68h， 生成 (2S,5R)-1-tert-butyl 2-methyl 5-(4-(2-fluorobenzyl)oxy)phenylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE PYROLIDINE DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'ALPHA-CARBOXAMIDE DE PYRROLIDINE

  摘要：

  公开号：

  WO2019071162A3

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'ALPHA-CARBOXAMIDE DE PYRROLIDINE
  申请人：CONVERGENCE PHARMACEUTICALS

  公开号：WO2016102967A1

  公开（公告）日：2016-06-30

  The invention relates to a novel process for preparing a-carboxamide pyrrolidine derivatives, in particular (2S, 5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide, and to novel intermediates for use in said process along with processes for preparing intermediates.

  这项发明涉及一种制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的新工艺，特别是(2S, 5R)-5-(4-((2-氟苯甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺，以及用于该工艺中的新中间体，以及制备中间体的工艺。
• Synthesis of Vixotrigine, a Voltage- and Use-Dependent Sodium Channel Blocker. Part 2: Development of a Late-Stage Process
  作者：Robbie Chen、Vincent Couming、John Guzowski、Erwin Irdam、William F. Kiesman、Daw-Iong Albert Kwok、Wenli Liang、Tamera Mack、Erin M. O’Brien、Suzanne M. Opalka、Daniel Patience、Stefan Sahli、Donald G. Walker、Frederick Osei-Yeboah、Chaozhan Gu、Xin Zhang、Markus Stöckli、Thiemo Stucki、Hanspeter Matzinger、Roman Kuhn、Michael Thut、Markus Grohmann、Benjamin Haefner、Joerg Lotz、Michael Nonnenmacher、Paolangelo Cerea

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00427

  日期：2020.12.18

  As vixotrigine (1) entered a later clinical phase for trigeminal neuralgia (Zakrzewska, J. M.; et al. Lancet Neurol. 2017, 16, 291−300), the development of a sustainable late-stage process was required to meet the supply needs for formulation optimization, phase 3 clinical trials, and registration stability batches (this is the expected commercial formulation). In this article, we describe how the

  随着vixotrigine（1）进入三叉神经痛的后期临床阶段（扎克热斯卡（JM）; 等。柳叶刀神经。 2017年，16，291-300），需要一个可持续后期工艺的发展，以满足处方优化，3次临床试验中，和登记稳定性批次的供应需求（这是预期商业制剂）。在本文中，我们描述了如何从早期供应路线简化流程（Giblin，G。; 等。单位 流程解析。开发人员 2020年，DOI：10.1021 / acs.oprd.0c00382），并建立了综合控制策略。工艺改进包括提高对温度敏感的格氏反应的安全性和可扩展性，简化单元操作，消除异质条件，并重新设计路线以提供高收率，一锅法连续烷基化和酰胺化。盐形成步骤的改进与湿磨相结合，可改善颗粒性质，并增强最终活性药物成分的流动性。过程质量强度提高了65％，同时使药物纯度保持在99.8％以上。该新工艺已扩大规模以产生公吨数量的原料药。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING NK1 RECEPTOR ANTAGONISTS AND SODIUM CHANNEL BLOCKERS
  申请人：Alvaro Giuseppe

  公开号：US20090326032A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an NK1 receptor antagonist and a sodium channel blocker compound of formula (I) wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl; or R 1 and R 2 , together with the nitrogen to which they are attached, may form an unsubstituted 3-, 4-, 5- or 6-membered saturated ring; R 3 is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-3 alkoxyC 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkoxyC 1-3 alkyl; or R 1 and R 3 , together with the interconnecting atoms, form a saturated or unsaturated 4- to 6-membered ring; X is carbon or nitrogen; n is 0, 1 or 2, wherein when present each R 4 is independently selected from the list consisting of C 1-3 alkyl, halogen, cyano, haloC 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 haloalkoxy; q is 1 or 2; either R 5 or R 6 is —O—R 7 or —OCH 2 R 7 , wherein the other R 5 or R 6 is hydrogen or R 4 ; and wherein R 7 is either a phenyl ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (independently containing one or more nitrogen, sulphur or oxygen atoms) wherein either the phenyl ring or the heterocyclic ring is optionally substituted by one or more groups independently selected from the list consisting of C 1-3 alkyl, halogen, cyano, haloC 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 haloalkoxy; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; as a combined preparation for simultaneous or sequential administration, and to the use of such compositions in the treatment of certain disorders, including epilepsy and mood disorders.

  本发明涉及一种含有NK1受体拮抗剂和公式（I）的钠通道阻滞剂化合物的制药组合物，其中R1和R2独立地是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或者R1和R2与它们连接的氮一起可以形成未取代的3、4、5或6元饱和环；R3是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基或C1-3卤代烷氧基C1-3烷基；或者R1和R3与连接的原子一起形成一个饱和或不饱和的4-至6元环；X是碳或氮；n为0、1或2，其中当存在时，每个R4是从C1-3烷基、卤素、氰基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基的列表中独立选择的；q为1或2；R5或R6为—O—R7或—OCH2R7，其中另一个R5或R6是氢或R4；其中R7为苯环或5-或6-元芳香杂环环（独立地包含一个或多个氮、硫或氧原子），其中苯环或杂环环可以选择地被一个或多个从C1-3烷基、卤素、氰基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基的列表中独立选择的基团取代；或其药学上可接受的盐或溶剂；作为同时或顺序给药的联合制剂，并且在治疗某些疾病，包括癫痫和情绪障碍中使用这种组合物。
• Novel Compounds
  申请人：Alvaro Giuseppe

  公开号：US20080293753A1

  公开（公告）日：2008-11-27

  The invention relates to quaternary α-aminocarboxyamide derivatives of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, q and n are as defined in claim 1 , for treating diseases and conditions mediated by modulation of voltage-gated sodium channels.

  本发明涉及公式（I）的四元α-氨基羧酰胺衍生物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，q和n如权利要求1所定义，用于治疗通过调节电压门控钠通道介导的疾病和病况。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 3,5-DIAMINO-6-(2,3-DICHLOPHENYL)-1,2,4-TRIAZINE OR R(-)-2,4-DIAMINO-5-(2,3-DICHLOROPHENYL)-6-FLUOROMETHYL PYRIMIDINE AND AN NK1
  申请人：Alvaro Giuseppe

  公开号：US20100105688A1

  公开（公告）日：2010-04-29

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an NK1 receptor antagonist and a sodium channel blocker, wherein at least one of them is at subtherapeutic dose, as a combined preparation for simultaneous or sequential administration, and to the use of such compositions in the treatment of certain disorders, including epilepsy, mood disorders and pain.

  本发明涉及一种制药组合物，包括NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，其中至少一种剂量为亚治疗剂量，作为同时或顺序给药的联合制剂，并且本发明还涉及在治疗某些疾病，包括癫痫、情绪障碍和疼痛方面使用这种组合物的方法。