5-hydroxymethyl-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate | 5238-86-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷酸
• 英文名称: 5-hydroxymethyl-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate
• 英文别名: 5-hydroxymethyluridine-2'-deoxy-5'-monophosphate；5-(hydroxymethyl)-2′-deoxyuridine-5′-monophosphate；5-Hydroxymethyldeoxyuridin-5'-monophosphat；5-hydroxymethyl-dUMP；α-hydroxy-[5']thymidylic acid；[(2R,3S,5R)-3-hydroxy-5-[5-(hydroxymethyl)-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate
• CAS: 5238-86-8
• 化学式: C₁₀H₁₅N₂O₉P
• 分子量: 338.211
• InChiKey: WEBVWKFGRVLCNS-XLPZGREQSA-N

物化性质

• 密度：
  1.748±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  166
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-hydroxymethyl-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate 在 2'-deoxynucleoside 5′-monophosphate-N-glycosidase 作用下， 生成 5-羟甲基脲嘧啶 、 2-deoxyribose 5-phosphate
  参考文献：
  名称：

  靶向核苷酸挽救因子 DNPH1 使 BRCA 缺陷细胞对 PARP 抑制剂敏感

  摘要：

  BRCA1或BRCA2肿瘤抑制基因的突变使个体易患乳腺癌和卵巢癌。在临床上，这些癌症采用针对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的抑制剂进行治疗。我们发现，抑制 DNPH1（一种消除细胞毒性核苷酸 5-羟甲基脱氧尿苷 (hmdU) 单磷酸盐的蛋白质）可增强BRCA缺陷细胞对 PARP 抑制剂 (PARPi) 的敏感性。合成致死性是由 SMUG1 糖基化酶对基因组 hmdU 的作用介导的，导致 PARP 捕获、复制叉塌陷、DNA 断裂形成和细胞凋亡。获得 PARPi 抗性的BRCA1缺陷细胞通过 hmdU 和 DNPH1 抑制处理重新敏感。由于基因组 hmdU 是 PARPi 敏感性的关键决定因素，因此靶向 DNPH1 为BRCA缺陷型癌症对 PARPi 治疗的超敏化提供了一种有前景的策略。

  DOI：

  10.1126/science.abb4542
• 作为产物：
  描述：

  5-羟甲基脱氧尿苷 在 human deoxycytidine kinase mutant dCK-DM 、 5’-三磷酸腺苷 作用下， 生成 5-hydroxymethyl-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate
  参考文献：
  名称：

  黄素依赖性胸苷酸合酶催化反应中中间体的捕获

  摘要：

  胸苷酸是一种对所有生物都必不可少的 DNA 核苷酸，由胸苷酸合酶 (TSase) 合成。几种人类病原体依赖于另一种黄素依赖性胸苷酸合酶 (FDTS)，它在结构和分子机制上都不同于人类 TSase。最近表明，FDTS 催化不依赖于酶促亲核试剂，并且所提出的反应中间体在催化过程中不与酶共价结合，这是与人类 TSase 的一个重要区别。在这里，我们报告了 FDTS 催化反应中这种中间体的衍生物的化学捕获、分离和鉴定。化学修饰的反应中间体与目前提出的不涉及酶促亲核试剂的 FDTS 机制一致，并且在任何其他 TSase 反应中从未观察到。这些发现确定了 FDTS 催化过程中亚甲基转移的时间。所提出的方法为 FDTS 的进一步研究提供了一个重要的实验工具，这可能有助于将抑制剂的合理设计作为未来抗生素的先导。

  DOI：

  10.1021/ja2120822

文献信息

• Oxidation of Nucleic Acid Related Compounds by the Peroxodisulfate Ion
  作者：Toshio Itahara、Takashi Yoshitake、Sunao Koga、Akihiro Nishino

  DOI：10.1246/bcsj.67.2257

  日期：1994.8

  peroxodisulfate ion in a phosphate buffer solution at pH 7.0 or water at 70—75 °C was investigated. The reaction of thymine and 5-methylcytosine nucleosides and nucleotides resulted in the oxidation of the 5-methyl groups. The oxidation products from 1,3-dimethyluracils and the time-course of the reaction of uracils led to two plausible reaction mechanisms for the oxidation of uracils.

  研究了在 pH 7.0 的磷酸盐缓冲溶液或 70-75 °C 的水中用过二硫酸根离子处理核酸碱基、核苷和核苷酸。胸腺嘧啶和 5-甲基胞嘧啶核苷和核苷酸的反应导致 5-甲基基团的氧化。1,3-二甲基尿嘧啶的氧化产物和尿嘧啶反应的时间进程导致了两种可能的尿嘧啶氧化反应机制。
• Thymidine radical formation via one-electron transfer oxidation photoinduced by pterin: Mechanism and products characterization
  作者：Mariana P. Serrano、Mariana Vignoni、Carolina Lorente、Patricia Vicendo、Esther Oliveros、Andrés H. Thomas

  DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.196

  日期：2016.7

  UV-A radiation (320-400nm), recognized as a class I carcinogen, induces damage to the DNA molecule and its components through different mechanisms. Pterin derivatives are involved in various biological functions, including enzymatic processes, and it has been demonstrated that oxidized pterins may act as photosensitizers. In particular, they accumulate in the skin of patients suffering from vitiligo

  被认为是I类致癌物的UV-A辐射（320-400nm）通过不同的机制引起DNA分子及其组分的破坏。蝶呤衍生物参与各种生物功能，包括酶促过程，并且已经证明氧化的蝶呤可以充当光敏剂。特别是，它们在白癜风（一种慢性色素沉着症）患者的皮肤中蓄积。我们已经研究了蝶呤（Ptr）（氧化蝶呤的母体化合物）在UV-A辐射下光敏化嘧啶核苷酸胸苷5'-单磷酸酯（dTMP）在水溶液中的降解的能力。尽管胸腺嘧啶的活性不及嘌呤核苷，我们的结果表明，Ptr能够光诱导dTMP的降解，并且该过程是由电子从Ptr的核苷酸转移到三重激发态所引发的。在分子氧的存在下，光化学过程导致dTMP氧化，而Ptr不被消耗。在没有氧气的情况下，两种化合物都被消耗掉，以产生一种其中蝶呤部分与胸腺嘧啶共价连接的产物。该化合物保留了Ptr的某些光谱特性，例如UV-A区的吸光度和荧光特性。两种化合物都被消耗以产生其中蝶呤部分与胸腺嘧啶共价连接的产物
• Trapping of an Intermediate in the Reaction Catalyzed by Flavin-Dependent Thymidylate Synthase
  作者：Tatiana V. Mishanina、Eric M. Koehn、John A. Conrad、Bruce A. Palfey、Scott A. Lesley、Amnon Kohen

  DOI：10.1021/ja2120822

  日期：2012.3.7

  Thymidylate is a DNA nucleotide that is essential to all organisms and is synthesized by the enzyme thymidylate synthase (TSase). Several human pathogens rely on an alternative flavin-dependent thymidylate synthase (FDTS), which differs from the human TSase both in structure and molecular mechanism. It has recently been shown that FDTS catalysis does not rely on an enzymatic nucleophile and that the

  胸苷酸是一种对所有生物都必不可少的 DNA 核苷酸，由胸苷酸合酶 (TSase) 合成。几种人类病原体依赖于另一种黄素依赖性胸苷酸合酶 (FDTS)，它在结构和分子机制上都不同于人类 TSase。最近表明，FDTS 催化不依赖于酶促亲核试剂，并且所提出的反应中间体在催化过程中不与酶共价结合，这是与人类 TSase 的一个重要区别。在这里，我们报告了 FDTS 催化反应中这种中间体的衍生物的化学捕获、分离和鉴定。化学修饰的反应中间体与目前提出的不涉及酶促亲核试剂的 FDTS 机制一致，并且在任何其他 TSase 反应中从未观察到。这些发现确定了 FDTS 催化过程中亚甲基转移的时间。所提出的方法为 FDTS 的进一步研究提供了一个重要的实验工具，这可能有助于将抑制剂的合理设计作为未来抗生素的先导。
• Targeting the nucleotide salvage factor DNPH1 sensitizes <i>BRCA</i> -deficient cells to PARP inhibitors
  作者：Kasper Fugger、Ilirjana Bajrami、Mariana Silva Dos Santos、Sarah Jane Young、Simone Kunzelmann、Geoff Kelly、Graeme Hewitt、Harshil Patel、Robert Goldstone、Thomas Carell、Simon J. Boulton、James MacRae、Ian A. Taylor、Stephen C. West

  DOI：10.1126/science.abb4542

  日期：2021.4.9

  poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). We show that inhibition of DNPH1, a protein that eliminates cytotoxic nucleotide 5-hydroxymethyl-deoxyuridine (hmdU) monophosphate, potentiates the sensitivity of BRCA-deficient cells to PARP inhibitors (PARPi). Synthetic lethality was mediated by the action of SMUG1 glycosylase on genomic hmdU, leading to PARP trapping, replication fork collapse, DNA break formation

  BRCA1或BRCA2肿瘤抑制基因的突变使个体易患乳腺癌和卵巢癌。在临床上，这些癌症采用针对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的抑制剂进行治疗。我们发现，抑制 DNPH1（一种消除细胞毒性核苷酸 5-羟甲基脱氧尿苷 (hmdU) 单磷酸盐的蛋白质）可增强BRCA缺陷细胞对 PARP 抑制剂 (PARPi) 的敏感性。合成致死性是由 SMUG1 糖基化酶对基因组 hmdU 的作用介导的，导致 PARP 捕获、复制叉塌陷、DNA 断裂形成和细胞凋亡。获得 PARPi 抗性的BRCA1缺陷细胞通过 hmdU 和 DNPH1 抑制处理重新敏感。由于基因组 hmdU 是 PARPi 敏感性的关键决定因素，因此靶向 DNPH1 为BRCA缺陷型癌症对 PARPi 治疗的超敏化提供了一种有前景的策略。