8-fluoro-2-((4-methylaminomethyl)phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one (S)-camphorsulfonate | 1859053-21-6

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 8-fluoro-2-((4-methylaminomethyl)phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one (S)-camphorsulfonate
• 英文别名: Rucaparib camsylate, >=98% (HPLC)；[(1S)-7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;6-fluoro-2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-3,10-diazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-1,4,6,8(13)-tetraen-9-one
• CAS: 1859053-21-6
• 化学式: C₁₀H₁₆O₄S*C₁₉H₁₈FN₃O
• 分子量: 555.67
• InChiKey: INBJJAFXHQQSRW-FHIDHQGESA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：79.63（最大浓度 mg/mL）；143.31（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.25
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

Rucaparib Camsylate 是 PARP 的抑制剂，对 PARP1 的 Ki 值为 1.4 nM。它也能结合 PARP 其他八个结构域。

靶点

靶点	Ki 值
PARP-1	1.4 nM

体外研究

Rucaparib 是酶活性测定中最有效的 PARP 抑制剂（Ki，1.4 nM），可能是 AG14644 的 N-脱甲基代谢物。Rucaparib 引起的放射增敏作用是由于下游抑制 NF-κB 激活所致，并且与单链断裂修复抑制无关。在透膜 D283Med 细胞中，Rucaparib 使 PARP-1 活性在浓度为 1 μM 时减少了 97.1%。

体内研究

Rucaparib 和 AG14584 显著增加了替莫唑胺的毒性 (P < 0.05)。Rucaparib 在剂量为 1 mg/kg 时显著增加了替莫唑胺引起的体重减轻。在剂量为 0.1 mg/kg 时，Rucaparib 引起了替莫唑胺诱导肿瘤生长延迟约 50% 的增加。Rucaparib 在 DNA 修复蛋白功能正常的 D384Med 肿瘤异种移植中显著增强了替莫唑胺引起的肿瘤生长抑制 (TGD) 并未表现出毒性。药代动力学研究显示 Rucaparib 可检测到脑组织，这表明它具有潜在的颅内恶性肿瘤治疗作用。Rucaparib 显著增强拓扑替康和替莫唑胺在 NB-1691、SH-SY-5Y 和 SKNBE (2c) 细胞中的细胞毒性，并增强了替莫唑胺的抗肿瘤活性，在 NB1691 和 SHSY5Y 肿瘤异种移植中表现出完全且持久的肿瘤消退。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(8-氟-3,4,5,6-四氢-6-氧代-1H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苯甲醛 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 53.0h， 生成 8-fluoro-2-((4-methylaminomethyl)phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one (S)-camphorsulfonate
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE OF CAMPHORSULFONIC ACID SALT OF RUCAPARIB AND METHOD OF PREPARING OF TRICYCLIC COMPOUNDS, RUCAPARIB AND CRYSTALLINE OF CAMPHORSULFONIC ACID SALT OF RUCAPARIB

  摘要：

  一种制备化合物(I)的三环化合物的方法，包括将化合物(II)转化为化合物(III)的步骤；并在氢化催化剂和氢气的存在下氢化化合物(III)以形成化合物(I)的三环化合物；其中R1是H或C1-3烷基基团；R2是H、卤素元素或C1-3烷基基团。

  公开号：

  US20200165261A1

文献信息

• Multkilogram Scale-Up of a Reductive Alkylation Route to a Novel PARP Inhibitor
  作者：Adam T. Gillmore、Matthew Badland、Clare L. Crook、Nieves M. Castro、Douglas J. Critcher、Steven J. Fussell、Katherine J. Jones、Matthew C. Jones、Eleftherios Kougoulos、Jinu S. Mathew、Lynne McMillan、John E. Pearce、Fiona L. Rawlinson、Alexandra E. Sherlock、Robert Walton

  DOI：10.1021/op200238p

  日期：2012.12.21

  Novel PARP inhibitor 1 is a promising new candidate for treatment of breast and ovarian cancer. A modified synthetic route to 1 has been developed and demonstrated on 7 kg scale. In order to scale up the synthesis to multikilogram scale, several synthetic challenges needed to be overcome. The key issues included significant thermal hazards present in a Leimgruber-Batcho indole synthesis, a low-yielding side-chain installation, a nonrobust Suzuki coupling and hydrogen cyanide generation during a reductive amination. In addition to these issues, changing from intravenous to oral delivery required a new salt form and therefore a new crystallization procedure. This contribution describes development work to solve these issues and scaling up of the new process in the pilot plant.
• CRYSTALLINE OF CAMPHORSULFONIC ACID SALT OF RUCAPARIB AND METHOD OF PREPARING OF TRICYCLIC COMPOUNDS, RUCAPARIB AND CRYSTALLINE OF CAMPHORSULFONIC ACID SALT OF RUCAPARIB
  申请人：Formosa Laboratories, Inc.

  公开号：US20200165261A1

  公开（公告）日：2020-05-28

  A method of preparing a tricyclic compound of formula (I), comprising the step of converting a compound of formula (II) into a compound of formula (III); and hydrogenating the compound of formula (III) in the presence of hydrogenation catalyst and hydrogen to form the tricyclic compound of formula (I); wherein R 1 is H or a C 1-3 alkyl group; and R 2 is H, a halogen element or a C 1-3 alkyl group.

  一种制备化合物(I)的三环化合物的方法，包括将化合物(II)转化为化合物(III)的步骤；并在氢化催化剂和氢气的存在下氢化化合物(III)以形成化合物(I)的三环化合物；其中R1是H或C1-3烷基基团；R2是H、卤素元素或C1-3烷基基团。