5-(3-苄氧基苯基)-7-[反式-3-[(吡咯烷-1-基)甲基]环丁基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺 | 475488-23-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 5-(3-苄氧基苯基)-7-[反式-3-[(吡咯烷-1-基)甲基]环丁基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺
• 中文别名: 5-[3-(苯基甲氧基)苯基]-7-[反式-3-(1-吡咯烷甲基)环丁基]-[反式-3-(1-吡咯烷甲基)环丁基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
• 英文名称: NVP-ADW742
• 英文别名: 5-(3-Phenylmethoxyphenyl)-7-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)cyclobutyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 475488-23-4
• 化学式: C₂₈H₃₁N₅O
• 分子量: 453.587
• InChiKey: LSFLAQVDISHMNB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  677.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  69.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

NVP-ADW742是一种IGF-1R抑制剂，IC50为0.17 μM，作用于IGF-1R比作用于InsR的效果强约16倍；对HER2、PDGFR、VEGFR-2、Bcr-Abl和c-Kit几乎没有活性。

体外研究

NVP-ADW742对IGF-1R的选择性显著高于胰岛素受体(InsR)，IC50为2.8 μM。当作用于c-Kit、HER1、PDGFR、VEGFR-2或Bcr-Abl p210时，其抑制活性最低，IC50大于5-10 μM。实验结果与显著抑制IGF-1诱导的IGF-1R及其下游靶点Akt的磷酸化相一致。

NVP-ADW742能显著抑制血清刺激下的多种细胞增殖，并且这种作用存在剂量依赖性。在多发性骨髓瘤(MM) 细胞系中，IC50为0.1-0.5 μM。与BMSCs共培养不能克服其对MM的抗癌效果，在有血清存在的条件下，NVP-ADW742也能废除肿瘤细胞对IL-6的反应。

此外，NVP-ADW742有效作用于抗常规抗癌试剂（如毒性化疗剂Dexamethasone）或研究用的抗癌试剂（如Thalidomide、CC-5013、TRAIL/Apo2L、PS-341）的MM细胞系，以及对多种药物耐药的MM患者体内的原发性肿瘤细胞。NVP-ADW742还能作用于肿瘤细胞和骨髓基质干细胞，降低VEGF产量。在甲状腺癌细胞和MM细胞中，它能抑制IGF-1诱导的VEGF分泌。0.75 μM NVP-ADW742可抑制IGF-1R，并使MM细胞或前列腺癌细胞对其他抗癌试剂（如Doxorubicin、Melphalan、Dexamethasone、TRAIL/Apo2L、PS-341）产生敏感性。

体内研究

在含扩散多发性骨髓瘤的小鼠模型中，按10 mg/kg剂量处理NVP-ADW742每天两次，显著抑制肿瘤生长并延长寿命。此外，它还增强了抗癌效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(3-苄氧基苯基)-7-[反式-3-[(吡咯烷-1-基)甲基]环丁基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺 在 1% Pd/C 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以86%的产率得到3-[4-amino-7-(3-pyrrolidin-1-ylmethylcyclobutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]phenol
  参考文献：
  名称：

  NOVEL CYCLOBUTYL COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS

  摘要：

  该发明涉及公式I的化合物，以及用于制备治疗疾病的药物的制备和使用方法，特别是用于治疗肿瘤和/或蛋白激酶参与形成或发展的疾病。

  公开号：

  US20100160356A1

文献信息

• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• [EN] 4-AMINO-5-PHENYL-7-CYCLOBUTYL-PYRROLO (2,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES 4-AMINO-5-PHENYL-7-CYCLOBUTYL-PYRROLO (2,3-D) PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2002092599A1

  公开（公告）日：2002-11-21

  The invention relates to new 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the treatment of a disease, especially a proliferative disease, such as a tumour disease, a method for the treatment of such diseases in mammals, especially in humans, and the use of such a compound-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the preparation of a pharmaceutical composition (medicament) for the treatment especially of a proliferative disease, such as a tumour.

  本发明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-环丁基吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，其制备方法，其在用于治疗人体或动物体的过程中的应用，其独自使用或与一个或多个其他药物活性化合物结合用于治疗疾病，特别是增生性疾病，如肿瘤疾病，哺乳动物，特别是人类的这种疾病的治疗方法，以及这种化合物的使用-独自使用或与一个或多个其他药物活性化合物结合用于制备用于治疗特别是增生性疾病，如肿瘤的药物组合（药物）。
• 4-Amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives
  申请人：——

  公开号：US20040180911A1

  公开（公告）日：2004-09-16

  The invention relates to new 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof, the application thereof in a process for the treatment of the human or animal body, the use thereof-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the treatment of a disease, especially a proliferative disease, such as a tumour disease, a method for the treatment of such diseases in mammals, especially in humans, and the use of such a compound-alone or in combination with one or more other pharmaceutically active compounds-for the preparation of a pharmaceutical composition (medicament) for the treatment especially of a proliferative disease, such as a tumour.

  本发明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-环丁基吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，其制备方法，其在治疗人体或动物体的过程中的应用，其单独或与一个或多个其他药物活性化合物结合的用于治疗疾病，特别是增生性疾病，如肿瘤疾病的用途，以及在哺乳动物，特别是人类中治疗此类疾病的方法，以及单独或与一个或多个其他药物活性化合物结合的用于制备治疗增生性疾病，如肿瘤的药物组合（药物）的用途。
• COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER AND METHODS FOR MAKING THE SAME
  申请人：The Brigham and Women's Hospital, Inc.

  公开号：US20150174263A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  Described herein are compositions and methods relating to chemotherapeutic agent conjugates and the treatment of cancer.

  本文描述了与化疗药物结合物和癌症治疗相关的组合物和方法。
• Combination therapy using c-Met inhibitor and IGF-1R inhibitor for c-Met inhibitor resistant cancers
  申请人：Samsung Electronics Co., Ltd.

  公开号：US10064939B2

  公开（公告）日：2018-09-04

  A method of preventing and/or treating a cancer, the method including co-administering a dual inhibitor of c-Met (hereinafter, ‘c-Met inhibitor’) and an IGF-1R inhibitor to a subject in need thereof and a use of IGF-1R as a marker for resistance to a c-Met inhibitor.

  一种预防和/或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者联合施用c-Met的双重抑制剂（以下简称 "c-Met抑制剂"）和IGF-1R抑制剂，以及使用IGF-1R作为c-Met抑制剂抗性的标志物。