(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(benzylamino)-2-chloro-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran-3,4-diol | 23558-62-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 英文名称: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-(benzylamino)-2-chloro-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
• 英文别名: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(benzylamino)-2-chloropurin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
• CAS: 23558-62-5
• 化学式: C₁₇H₁₈ClN₅O₄
• 分子量: 391.814
• InChiKey: HRVFIAYJEMWYTP-XNIJJKJLSA-N

物化性质

• 沸点：
  673.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.70±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

2'-氯-N6-苄基腺苷是一种腺苷类似物，主要作为平滑肌血管扩张剂使用，并已被证明能抑制癌症的进展。常用的相关产品包括磷酸腺苷、阿卡地辛(HY-13417)、氯法拉滨(HY-A0005)、磷酸氟达拉滨(HY-B0028)和维达拉宾(HY-B0277)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3R,4S,5R)-2-(6-(benzylamino)-2-chloro-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran-3,4-diol 在 四(三苯基膦)钯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 水 为溶剂， 反应 31.25h， 生成 [[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(benzylamino)-2-ethylpurin-9-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxyhydroxyphosphoryl]methylphosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  AB680的发现：一种有效的CD73选择性抑制剂。

  摘要：

  高浓度存在于肿瘤微环境（TME）中的细胞外腺苷（ADO）通过抑制T细胞和NK细胞活化来抑制免疫功能。ADO的瘤内生成取决于两个胞外核苷酸酶CD39（ATP→AMP）和CD73（AMP→ADO）对ATP的顺序分解代谢。抑制CD73消除了TME中ADO产生的主要途径，并且可以逆转ADO介导的免疫抑制。广泛的结构-活性关系（SAR）询问，基于结构的药物设计以及药代动力学特性的优化最终导致了AB680的发现，AB680是一种非常有效的（K i= 5 pM），可逆的CD73选择性抑制剂。AB680的特征还在于其临床前物种的清除率极低且半衰期较长，从而导致适合长效肠胃外给药的PK曲线。目前正在1期临床试验中评估AB680。初始数据显示AB680具有良好的耐受性，并具有适合于每两周一次（Q2W）静脉内静脉给药的药代动力学特征。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00525
• 作为产物：
  描述：

  苄胺 、 2,6-二氯嘌呤核苷 在 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-(benzylamino)-2-chloro-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
  参考文献：
  名称：

  AB680的发现：一种有效的CD73选择性抑制剂。

  摘要：

  高浓度存在于肿瘤微环境（TME）中的细胞外腺苷（ADO）通过抑制T细胞和NK细胞活化来抑制免疫功能。ADO的瘤内生成取决于两个胞外核苷酸酶CD39（ATP→AMP）和CD73（AMP→ADO）对ATP的顺序分解代谢。抑制CD73消除了TME中ADO产生的主要途径，并且可以逆转ADO介导的免疫抑制。广泛的结构-活性关系（SAR）询问，基于结构的药物设计以及药代动力学特性的优化最终导致了AB680的发现，AB680是一种非常有效的（K i= 5 pM），可逆的CD73选择性抑制剂。AB680的特征还在于其临床前物种的清除率极低且半衰期较长，从而导致适合长效肠胃外给药的PK曲线。目前正在1期临床试验中评估AB680。初始数据显示AB680具有良好的耐受性，并具有适合于每两周一次（Q2W）静脉内静脉给药的药代动力学特征。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00525

文献信息

• Discovery of Potent and Selective Methylenephosphonic Acid CD73 Inhibitors
  作者：Ehesan U. Sharif、Jaroslaw Kalisiak、Kenneth V. Lawson、Dillon H. Miles、Eric Newcomb、Erick A. Lindsey、Brandon R. Rosen、Laurent P. P. Debien、Ada Chen、Xiaoning Zhao、Stephen W. Young、Nigel P. Walker、Norbert Sträter、Emma R. Scaletti、Lixia Jin、Guifen Xu、Manmohan R. Leleti、Jay P. Powers

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01835

  日期：2021.1.14

  mechanism of adenosine generation. We have developed a series of potent and selective methylenephosphonic acid CD73 inhibitors via a structure-based design. Key binding interactions of the known inhibitor adenosine-5′-(α,β-methylene)diphosphate (AMPCP) with hCD73 provided the foundation for our early designs. The structure–activity relationship study guided by this structure-based design led to the discovery

  实体瘤通常与高水平的细胞外ATP相关。外源核酸酶催化ATP顺序水解为腺苷，通过腺苷受体（A 2a和A 2b）有效抑制T细胞和NK细胞功能）。胞外核苷酸酶CD73催化AMP向腺苷的转化。因此，在肿瘤微环境中增加的CD73酶活性是逃避肿瘤免疫的潜在机制，并且与临床预后不良有关。预期通过抑制腺苷生成的这一主要机制，可以抑制CD73来恢复免疫功能。我们已经通过基于结构的设计开发了一系列有效的和选择性的亚甲基膦酸CD73抑制剂。已知抑制剂腺苷5'-（α，β-亚甲基）二磷酸（AMPCP）与hCD73的关键结合相互作用为我们的早期设计奠定了基础。在这种基于结构的设计指导下进行的结构-活动关系研究导致了4a的发现，对CD73表现出优异的效力，对相关的外切核苷酸酶表现出出色的选择性，并具有良好的药代动力学特征。
• Palladium-Catalyzed Thiomethylation via a Three-Component Cross-Coupling Strategy
  作者：Ming Wang、Zongjun Qiao、Jiaoyan Zhao、Xuefeng Jiang

  DOI：10.1021/acs.orglett.8b02677

  日期：2018.10.5

  this report, the combination of masked inorganic sulfur and dimethyl carbonate was designed to achieve thiomethylated cross coupling of aryl chlorides. Remarkably, this powerful strategy realized thiomethylation of nucleosides bearing unprotected ribose, chloride-containing pharmaceuticals with late-stage coupling, and herbicides possessing multiple heteroatoms and steric hindrance. Moreover, this protocol

  在本报告中，设计了掩蔽的无机硫和碳酸二甲酯的组合，以实现芳基氯的硫代甲基化交叉偶联。值得注意的是，这种强有力的策略实现了带有未保护核糖的核苷的硫代甲基化，具有后期偶联作用的含氯化物的药物以及具有多个杂原子和空间位阻的除草剂。而且，该方案实际上适用于具有较低催化负载和较高产率的多克级合成。
• CD73 INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF
  申请人：RISEN (SUZHOU) PHARMA TECH CO. LTD.

  公开号：US20200078388A1

  公开（公告）日：2020-03-12

  CD73 (also known as ecto-5′-nucleotidase) inhibitor compounds are provided, as well as compositions and uses thereof for treating or preventing CD73-associated or related diseases, disorders and conditions, including cancer- and immune-related disorders. CD73 inhibitor compounds include compounds having the structure set forth in Formula I and pharmaceutically acceptable esters or salts thereof.

  提供CD73（也称为外切5'-核苷酸酶）抑制剂化合物，以及用于治疗或预防与CD73相关的疾病、疾病和疾病的组合物和用途，包括癌症和免疫相关疾病。CD73抑制剂化合物包括具有公式I所示结构的化合物及其药学上可接受的酯或盐。
• CD73抑制剂及其药学应用
  申请人：润佳（苏州）医药科技有限公司

  公开号：CN110885352B

  公开（公告）日：2023-02-24

  本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯，以及其药物组合物，所述化合物及其药物组合物在用于治疗和/或预防CD73相关的疾病、失调和病症(包括癌症相关和免疫相关失调)的用途。
• 一种甲基芳基硫醚类化合物及其合成方法和应用
  申请人：华东师范大学

  公开号：CN106866327A

  公开（公告）日：2017-06-20

  本发明公开了一种式(2)所示的甲基芳基硫醚类化合物及其合成方法和应用，在反应溶剂中，以芳基卤化物或芳基类卤化物，与碳酸二甲酯及硫代乙酸钾为反应原料，在金属钯催化剂作用下，在配体、碱的作用下，反应得到所述甲基芳基硫醚类化合物。本发明合成方法反应条件温和，原料价廉易得，反应操作简单，产率较高。本发明合成的甲基芳基硫醚类化合物可为多种天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。