1-[[[5-(4-chlorophenyl)-2-furanyl]methylene]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidinedione | 149908-53-2

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 英文名称: 1-[[[5-(4-chlorophenyl)-2-furanyl]methylene]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidinedione
• 英文别名: Azimilide；1-[(E)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione
• CAS: 149908-53-2
• 化学式: C₂₃H₂₈ClN₅O₃
• 分子量: 457.96
• InChiKey: MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N

物化性质

• 沸点：
  594.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32
• 溶解度：
  <4.58mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  72.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

阿齐米利德在人身上的代谢命运是不寻常的，因为它在体内发生裂解，形成两类结构上不同的代谢物。一项研究表明，裂解代谢物4-氯-2-苯基呋喃酸在血浆中浓度很高，而其他血浆代谢物，如阿齐米利德N-氧化物和裂解的己内酰胺代谢物，其浓度低于阿齐米利德。在尿液中，裂解代谢物是主要的代谢物（大于剂量的35%），其次是酚类（作为结合物，占7%-8%），阿齐米利德N-氧化物（占4%-10%），丁酸代谢物（占2%-3%）和去甲基阿齐米利德（占2%）。对粪便代谢物进行的有限调查表明，阿齐米利德（占3%-5%）、去甲基阿齐米利德（占1%-3%）和丁酸代谢物（小于1%）存在。通过体外和体内研究确定的阿齐米利德代谢的途径包括CYPs 1A1（估计占28%）、3A4/5（估计占20%）、2D6（小于1%）、FMO（估计占14%）和裂解（占35%）。参与阿齐米利德裂解的酶尚未被鉴定。

The metabolic fate of azimilide in man is unusual as it undergoes a cleavage in vivo resulting in the formation of two classes of structurally distinct metabolites. One study has shown that a cleaved metabolite, 4-chloro-2-phenyl furoic acid was present at high concentration in plasma, while other plasma metabolites, azimilide N-oxide, and a cleaved hydantoin metabolite were present at lower concentrations than azimilide. In urine, the cleaved metabolites were the major metabolites, (> 35% of the dose) along with phenols (as conjugates, 7%-8%), azimilide N-oxide (4%-10%), a butanoic acid metabolite (2%-3%), and desmethyl azimilide (2%). A limited investigation of fecal metabolites indicated that azimilide (3%-5%), desmethyl azimilide (1%-3%), and the butanoic acid metabolite (< 1%) were present. Contributing pathways for metabolism of azimilide, identified through in vitro and in-vivo studies, were CYPs 1A1 (est. 28%), 3A4/5 (est. 20%), 2D6 (< 1%), FMO (est. 14%), and cleavage (35%). Enzyme(s) involved in the cleavage of azimilide were not identified.

来源:DrugBank

代谢

阿齐米利定的已知人类代谢物包括：1-[(E)-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]亚甲基氨基]-3-(4-哌嗪-1-基丁基)咪唑烷-2,4-二酮和1-[(Z)-[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基]亚甲基氨基]-3-[4-(4-甲基-4-氧哌嗪-4-ium-1-基)丁基]咪唑烷-2,4-二酮。

Azimilide has known human metabolites that include 1-[(E)-[5-(4-Chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-(4-piperazin-1-ylbutyl)imidazolidine-2,4-dione and 1-[(Z)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methyl-4-oxidopiperazin-4-ium-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

吸收、分配和排泄

• 吸收

优异的口服吸收。

Excellent oral absorption.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

根据提供的信息，阿齐利特(Azimilide)是一种用于预防房扑、房颤、室上性心动过速复发以及减少近期心肌梗死患者发生心律失常猝死危险的第III类抗心律失常药物。

化学性质

• 化学式：C23H28ClN5O3·2HCl
• CAS号：149888-94-8

主要用途

• 用于防止房扑、房颤、室上性心动过速的复发。
• 减少近期心肌梗死患者发生心律失常性猝死的风险。

不良反应

• 常见的心脏系统不良反应包括室性早搏和室性心动过速等。
• 心外不良反应主要表现为头痛、疲乏以及呼吸困难等症状。

药物相互作用

• 与地高辛合用时，虽然会导致后者吸收率上升及肾清除率略增，但无临床显著意义，无需调整剂量。
• 与华法林联用时未见明显的药动学改变，也无需调整剂量。

生产方法

阿齐利特的合成步骤较为复杂：

1. 首先，将化合物(I)与l-溴-4-氯丁烷反应生成物(Ⅱ)，然后使用碘化钠转化为碘代物(Ⅲ)。
2. 接着使碘代物(Ⅲ)与1-甲基哌嗪进行反应得到化合物(IV)。
3. 然后，将化合物(IV)还原为胺(V)。
4. 最终在胺(V)中形成Schiff碱并以二盐酸盐的形式获得目标产物。

重要信息

• 阿齐利特的疗效和安全性已在多项临床试验中得到验证，包括对房扑、房颤及室上性心动过速等心脏疾病的治疗效果。
• 虽然该药物在提高心律失常患者生活质量方面具有显著优势，但仍需严格遵循医嘱使用。

综上所述，阿齐利特作为一种有效的抗心律失常药，在特定条件下可为心脏病患者提供重要的治疗选择。然而，其使用仍需谨慎，并应在专业医疗人员指导下进行。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-甲基哌嗪 、 1-溴-4-氯丁烷 、 1-[5-(4-chloro-phenyl)-furan-2-ylmethyleneamino]-imidazolidine-2,4-dione 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 N-甲基乙酰胺 、 1-[[[5-(4-chlorophenyl)-2-furanyl]methylene]amino]-3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidinedione
  参考文献：
  名称：

  Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas

  摘要：

  一种制备一般式（I）的1,3-二取代-4-氧代环脲的方法：其中R1、R2和R3独立地选自羟、氯、氟、溴、NH2、NO2、COOH、CH3SO2NH、SO3H、OH、烷氧基、烷基、烷氧羰基羟基烷基、羧基烷基和酰氧基的组成的群；R4选自取代或未取代的烷基、烯基、炔基、烷酰基和杂原子烷基的组；A是由1-7个碳原子组成的取代或未取代、饱和或不饱和、直链或支链烷基或烯基氨基团；或A是含有至少一个氮的5、6或7个成员的取代或未取代、饱和或不饱和杂环，R4连接到该氮上；其中所述的1,3-二取代-4-氧代环脲是在不分离中间体的情况下制备的，包括以下步骤：（Ia）在温和碱和溶剂的存在下，将1-取代-4-氧代环脲与含有至少两个脱离基团的碳链反应，形成含有至少一个脱离基团的加合物，以及（Ib）将该加合物与胺缩合，形成1,3-二取代-4-氧代环脲，并且（II）回收所述的1,3-二取代-4-氧代环脲。该方法特别适用于制备[[[5-(4-氯苯基)2-呋喃基]甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2,4-咪唑啉二酮。

  公开号：

  US06420568B1

文献信息

• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
  申请人：Sutton C. James

  公开号：US20060173002A1

  公开（公告）日：2006-08-03

  The present invention provides novel heteroaryl compounds and analogues thereof, which are selective inhibitors of the human P2Y 1 receptor. The invention also provides for various pharmaceutical compositions of the same and methods for treating diseases responsive to modulation of P2Y 1 receptor activity.

  本发明提供了新颖的杂环芳基化合物及其类似物，这些化合物是人类P2Y1受体的选择性抑制剂。该发明还提供了相应的各种药物组合物以及调节P2Y1受体活性治疗对其敏感的疾病的方法。
• [EN] PHOSPHORAMIDIC ACID PRODRUGS OF 5 - [5 - PHENYL- 4 - (PYRIDIN- 2 - YLMETHYLAMINO) QUINAZOLIN- 2 - YL] PYRIDINE- 3 - SULFONAMIDE<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS D'ACIDE PHOSPHORAMIDIQUE DE 5-[5-PHÉNYL-4-(PYRIDIN-2-YLMÉTHYLAMINO)QUINAZOLIN-2-YLE]PYRIDINE-3-SULFONAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013188254A1

  公开（公告）日：2013-12-19

  A compound of structural formula (I), wherein R is H or -PO3H or a pharmaceutically acceptable salt form thereof. The compounds are useful as inhibitors of potassium channel function and in the treatment and prevention of arrhythmia, IKur-associated disorders, and other disorders mediated by ion channel function.

  其中R是H或-PO3H或其药物可接受的盐形式的化合物结构式(I)。这些化合物作为钾通道功能的抑制剂，以及用于治疗和预防心律不齐、IKur相关疾病和其他由离子通道功能介导的疾病是有用的。
• Water-Soluble Derivatives and Prodrugs of Acacetin and Methods of Making and Using Thereof
  申请人：Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry

  公开号：US20150218193A1

  公开（公告）日：2015-08-06

  Water-soluble derivatives and/or prodrugs of acacetin are described herein. The compounds can be used as cardioprotection agents against myocardial infarction induced by ischemia-reperfusion. In one embodiment the compounds are used to treat ischemic cardiac diseases. In the preferred embodiment, the compounds are used to treat and/or prevent myocardial infarction in humans.

  水溶性阿克塞丁衍生物和/或前药在本发明中有所描述。这些化合物可用作针对由缺血-再灌注引起的心肌梗死的护心剂。在一个实施例中，这些化合物用于治疗缺血性心脏病。在优选的实施例中，这些化合物用于治疗和/或预防人类的心肌梗死。
• Imidazo-fused oxazolo[4,5-b]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
  申请人：Dyckman Alaric

  公开号：US20060106051A1

  公开（公告）日：2006-05-18

  The present invention provides for pyrazolopurine-based tricyclic compounds having the formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , and R 6 are as described herein. The present invention further provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as the use of such compounds for treating inflammatory and immune diseases.

  本发明提供了具有以下式（I）的嘧啶嘧啶嘧啶基三环化合物，其中R1、R2、R3和R6如本文所述。本发明还提供包含这种化合物的药物组合物，以及利用这种化合物治疗炎症和免疫性疾病的用途。