(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-{[1-(2-thiazolin-2-yl)-3-azetidinyl]sulfanyl}-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid-p-nitrobenzyl ester | 161715-20-4

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酯类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-{[1-(2-thiazolin-2-yl)-3-azetidinyl]sulfanyl}-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid-p-nitrobenzyl ester
• 英文别名: (4R,5S,6S)-3-[[1-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-3-azetidineyl]thio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid-p-nitrobenzyl ester；(4R,5S,6S)-3-[[1-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-3-azetidinyl]thio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester；(4-Nitrophenyl)methyl Tebipenem；(4-nitrophenyl)methyl (4R,5S,6S)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 161715-20-4
• 化学式: C₂₃H₂₆N₄O₆S₂
• 分子量: 518.615
• InChiKey: PTPXCXBTGGXERT-XHSVMWQWSA-N

物化性质

• 沸点：
  741.4±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.63±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  179
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

制备方法与用途

替比培南及其特点 替比培南介绍

替比培南是一种新型、高效、广谱的碳青霉烯类抗生素，对呼吸道和泌尿道具有高效的抗菌作用。其结构特点是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，并通过在C2位羧酸形成匹伏酯前药，提高了口服吸收性。替比培南最初由惠氏在日本进行研发，在2009年4月获得批准。

作用机制

替比培南的主要作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，与各种细菌青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs）结合能力强，从而起到杀菌效果。对耐青霉素肺炎链球菌的PBP具有较高的结合能力。它是首个用于治疗耐药肺炎链球菌感染的药物，并且是第一个口服的碳青霉烯类抗生素。

产品特点 药物特性

替比培南是一种专门为儿童开发的口服碳青霉烯抗生素，也是日本第一个以液体形式供儿童使用的此类药物。这种药物通过改进活性物质tevipenem来提高口服吸收性，并达到与注射剂相同的效果。

抗菌谱和安全性

碳青霉烯系列抗生素具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性和厌氧细菌均有强烈的杀菌作用。此外，它对抗许多耐药细菌非常有效，如耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、耐大环内酯类肺炎链球菌和耐氨苄青霉素的流感嗜血杆菌。替比培南副作用较少，对过敏反应的敏感性较低。

适应症与应用 药物使用

替比培南细粒剂由美国辉瑞公司研发，并授权给惠氏立达公司进行原研开发和生产。该产品已于2009年4月在日本获得批准上市，用于治疗儿科患者的耳鼻喉及上呼吸道感染。

用药冲突

服用癫痫药物丙戊酸的人不应使用替比培南，因为同时使用可能降低丙戊酸的血液水平，导致癫痫发作复发。

市场前景与临床应用 市场潜力

培南类药物的研发非常热门。一方面，它们的应用历史较短，能有效解决头孢类抗生素耐药性问题，并适用于全身各处的感染且不良反应较少；另一方面，培南类药物的生产技术壁垒高、市场竞争小，使得这类药物成为抗感染药物中非常重要的一支新生力量。

临床应用

替比培南对由PRSP、MRSP和流感嗜血杆菌引起的上呼吸道感染及细菌性肺炎具有明显的优势。因此，在儿科患者中用于治疗持续性中耳炎和细菌性肺炎有很好的临床前景。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-{[1-(2-thiazolin-2-yl)-3-azetidinyl]sulfanyl}-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid-p-nitrobenzyl ester 在 palladium on activated charcoal 苄基三乙基氯化铵 、 碳酸氢钠 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 20.0~45.0 ℃ 、400.0 kPa 条件下， 反应 5.5h， 生成 (3-oxo-1H-2-benzofuran-1-yl) (4R,5S,6S)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem, L-084

  摘要：

  通过研究(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)吖啶-3-基]硫-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(LJC11,036)的各种前药酯的药代动力学，我们发现了一种口服有效的碳青霉烯类药物L-084。L-084对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示出强大的抗菌活性，并且在合成的LJC11,036前药中具有最高的肠道吸收率。

  DOI：

  10.1038/ja.2006.34
• 作为产物：
  描述：

  泰比培南酯中间体 在 氢氧化钾 、 N,N-二异丙基乙胺 、 乙腈 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 反应 17.17h， 生成 (+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-{[1-(2-thiazolin-2-yl)-3-azetidinyl]sulfanyl}-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid-p-nitrobenzyl ester
  参考文献：
  名称：

  Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem, L-084

  摘要：

  通过研究(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)吖啶-3-基]硫-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(LJC11,036)的各种前药酯的药代动力学，我们发现了一种口服有效的碳青霉烯类药物L-084。L-084对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌显示出强大的抗菌活性，并且在合成的LJC11,036前药中具有最高的肠道吸收率。

  DOI：

  10.1038/ja.2006.34

文献信息

• 替比培南酯的制备方法
  申请人：河南全宇制药股份有限公司

  公开号：CN106083858B

  公开（公告）日：2018-02-06

  本发明提供了替比培南酯的制备方法，涉及药物合成技术领域。替比培南酯的制备方法，以1‑(4,5‑二氢‑2‑噻唑基)氮杂环丁烷‑3‑硫醇盐酸盐和1β‑甲基碳青霉烯双环母核为原料在二异丙基乙胺的存在下反应，用乙腈水溶液洗涤，得中间体Ⅰ；中间体Ⅰ与正丁醇水溶液、钯炭催化剂及碳酸氢钠混合反应，经处理得中间体Ⅱ；中间体Ⅱ与特戊酸氯甲酯在二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺的存在下，经相转移催化剂的催化，反应得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与碳酸氢钠水溶液混合加入乙酸乙酯，反应精制得替比培南酯。本发明不仅明显提高了中间物的纯度和收率，而且终产物替比培南酯的纯度达到99.21~99.78%，收率达到88.7~92.1%。
• 一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法
  申请人：成都倍特药业有限公司

  公开号：CN109096283A

  公开（公告）日：2018-12-28

  本发明公开了一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法，其包括以下步骤：向替比培南酯粗品中加入第一溶剂，搅拌，得到初溶品；在反应温度下，向初溶品中滴加第二溶剂，其后搅拌析晶；所述第一溶剂包括水，所述第二溶剂为乙腈，所述反应温度为0～60℃。本发明可制备得到高纯度、低残留溶剂量的替比培南酯晶体。
• 替比培南匹伏酯及其合成方法
  申请人：孙艳

  公开号：CN109897042A

  公开（公告）日：2019-06-18

  替比培南匹伏酯及其合成方法。本发明涉及药物合成技术领域，包括主环与替比培南侧链缩合作用，TB‑1加氢还原反应，TB‑2中间体与特戊酸碘甲酯反应三步合成反应；本发明替比培南匹伏酯的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高；本发明替比培南匹伏酯的制备方法摒弃了传统合成需要采用柱层析等加工操作，设计出一种合理的合成路线，有效缩短反应时间，简化了后处理过程。
• 一种药用替比培南匹伏酯的制备方法
  申请人：山东华鲁制药有限公司

  公开号：CN112812116A

  公开（公告）日：2021-05-18

  本发明公开了一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，包括如下步骤：以MAP与YKTP‑1为原料依次进行缩合、还原、取代反应，取代反应后的物料经过两次纯化获得药用替比培南匹伏酯；一次纯化过程为：向取代反应后的物料中加入乙酸乙酯进行过滤，向滤液中加水并调节pH，分液获得水层，调节水层pH，采用乙酸乙酯萃取获得有机层，对有机层进行洗涤，再干燥脱色、过滤，将滤液减压浓缩，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥获得YKTP‑4；二次纯化过程为：将YKTP‑4与乙酸乙酯混合，加入活性炭搅拌后进行过滤获得滤液，将滤液减压浓缩至YKTP‑4，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得药用替比培南匹伏酯。
• 一种替比培南的制备方法
  申请人：上海医药工业研究院

  公开号：CN102757430B

  公开（公告）日：2016-04-13

  本发明公开了一种替比培南的制备方法，其在于包含下列步骤：在有机溶剂，或者水和有机溶剂的混合液中，在钯类、镍类和铂类催化剂中的一种或多种的催化下，将化合物II和氢气进行催化氢化反应，即可；其中，R为碳青霉烯行业内众所周知的能与羧基成羧酸酯，且能脱除而不引起该分子内其他部分的变化的羧基保护基。本发明的制备方法产率较高，并且后处理简单，在优选的后处理方法中，可得到收率和纯度均较高的替比培南结晶。