SLF | 195513-96-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 直链 1,3-二芳基丙烷
• 英文名称: SLF
• 英文别名: SLF Exclusive；[(1R)-1-(3-aminophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl] (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)piperidine-2-carboxylate
• CAS: 195513-96-3
• 化学式: C₃₀H₄₀N₂O₆
• 分子量: 524.657
• InChiKey: IIDSDBBDZNDWCN-BJKOFHAPSA-N

物化性质

• 沸点：
  656.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.161±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL； DMSO：30mg/mL；乙醇：30mg/mL；乙醇:PBS (pH 7.2)(1:3): .2 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

SLF 是 FK506 结合蛋白 (FKBP) 的合成配体，对 FKBP51 的亲和力为 3.1 μM，对 FKBP12 的 IC50 为 2.6 μM，可用于合成 PROTAC 分子。

体外研究

三个探针片段 KB02、KB03 和 KB05 融合在一起，覆盖了两种不同的亲电基团（氯乙酰胺和丙烯酰胺），并在人类蛋白质组中表现出广泛的半胱氨酸反应性。这些片段连接到与 FKBP12 紧密且特异性结合的 SLF 配体上，FKBP12 是一种胞质脯氨醇异构酶，在研究配体诱导的蛋白降解时经常被用作模型。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  SLF 在 三乙胺 哌啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  A Bifunctional Molecule That Displays Context-Dependent Cellular Activity

  摘要：

  The cell-permeable dihydrofolate reductase inhibitor methotrexate was covalently linked to a ligand for the protein FKBP to create a bifunctional molecule called MTXSLF. The covalent tether between the two ligands was designed to be prohibitively short, so that unfavorable protein-protein interactions between DHFR and FKBP preclude formation of a trimeric complex. In vitro and in vivo experiments demonstrate that MTXSLF is an effective inhibitor of human DHFR, but that efficacy is decreased in the presence of human FKBP due to the high concentration of FKBP and its tight affinity for MTXSLF. MTXSLF also inhibits Plasmodium falciparum DHFR in vitro, but a low concentration of the weaker binding Plasmodium FKBP has no effect on the inhibitory potency of MTXSLF in vivo. These studies illustrate a potentially general strategy for modulating the biological activity of synthetic molecules that depends on the ligand-binding properties of a nontarget protein.

  DOI：

  10.1021/ja035176q
• 作为产物：
  描述：

  H-高脯氨酸-OMe盐酸盐 在 4-二甲氨基吡啶 、 碘代三甲硅烷 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.17h， 生成 SLF
  参考文献：
  名称：

  靶向共价抑制疟原虫FK506结合蛋白35

  摘要：

  FK506结合蛋白35，FKBP35，已被认为是必需的疟疾酶。雷帕霉素和FK506在培养的寄生虫中表现出抗疟原虫活性。然而，由于FKBP的结合口袋的高度保守的性质和这些药物的免疫抑制特性，需要选择性地抑制FKBP35并且缺乏不良副作用的化合物。与人FKBP相比，FKBP35在雷帕霉素结合口袋附近包含一个半胱氨酸C106，为开发靶向疟原虫FKBP35的共价抑制剂提供了机会。在这里，我们合成了FKBP35的抑制剂，表明它们在模型细胞环境中直接结合FKBP35，选择性地共价修饰C106，并在血阶段培养的寄生虫中表现出抗疟原虫活性。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00272

文献信息

• [EN] IMMUNOPHILIN BINDING AGENTS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE LIAISON À L'IMMUNOPHILINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2020163594A1

  公开（公告）日：2020-08-13

  Described herein, inter alia, are immunophilin binding compounds and methods of treating CNS diseases, including co-administering outside the CNS of a subject an anti-CNS disease drug and a compound described herein.

  本文描述了免疫蛋白结合化合物以及治疗中枢神经系统疾病的方法，包括在主体的中枢神经系统外联合给予一种抗中枢神经系统疾病药物和本文描述的化合物。
• METHODS TO INDUCE TARGETED PROTEIN DEGRADATION THROUGH BIFUNCTIONAL MOLECULES
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20160176916A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present application provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties. The present application also relates to methods for the targeted degradation of endogenous proteins through the use of the bifunctional compounds that link a cereblon-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the targeted protein which can be utilized in the treatment of proliferative disorders. The present application also provides methods for making compounds of the application and intermediates thereof.

  本申请提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物。本申请还涉及通过使用将结合脑白质蛋白的基团与能够结合到靶向蛋白的配体相连的双功能化合物来实现内源蛋白的靶向降解的方法，该方法可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了制备本申请化合物及其中间体的方法。
• [EN] OXOINDOLINE DERIVATIVES AS PROTEIN FUNCTION MODULATORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXOINDOLINE UTILISÉS COMME MODULATEURS DE LA FONCTION PROTÉIQUE
  申请人：BIOTHERYX INC

  公开号：WO2017201069A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The present invention provides chimeric compounds of formula (II) that modulate protein function, to restore protein homeostasis, including cytokine, aiolos, and/or ikaros activity, TNF-alpha activity, CKl-alpha activity and cell-cell adhesion. The invention provides methods of modulating protein-mediated diseases, such as cytokine-mediated diseases, disorders, conditions, or responses. Compositions, including in combination with other cytokine and inflammatory mediators, are provided. Methods of treatment, amelioration, or prevention of protein-mediated diseases, disorders, and conditions, such as cytokine-mediated diseases, disorders, and conditions, including inflammation, fibromyalgia, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, ulcerative colitis, uveitis, inflammatory lung diseases, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, organ transplant rejection, and cancer, are provided.

  本发明提供了公式（II）的嵌合化合物，用于调节蛋白功能，恢复蛋白稳态，包括细胞因子、aiolos和/或ikaros活性，TNF-alpha活性，CKl-alpha活性和细胞间黏附。该发明提供了调节蛋白介导疾病的方法，如细胞因子介导的疾病、紊乱、状况或反应。提供了与其他细胞因子和炎症介质结合的组合物。提供了治疗、改善或预防蛋白介导疾病、紊乱和状况的方法，如细胞因子介导的疾病、紊乱和状况，包括炎症、纤维肌痛综合征、类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、银屑病性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、炎症性肺部疾病、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、器官移植排斥反应和癌症。
• [EN] REGULATING CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS<br/>[FR] RÉGULATION DE RÉCEPTEURS D'ANTIGÈNES CHIMÉRIQUES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148440A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  This invention is in the area of compositions and methods for regulating chimeric antigen receptor immune effector cell, for example T-cell (CAR-T), therapy to modulate associated adverse inflammatory responses, for example, cytokine release syndrome and tumor lysis syndrome, using targeted protein degradation.

  这项发明涉及用于调节嵌合抗原受体免疫效应细胞（例如T细胞（CAR-T））治疗以调节相关的不良炎症反应的组合物和方法，例如细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征，通过靶向蛋白质降解。
• [EN] TUNABLE ENDOGENOUS PROTEIN DEGRADATION WITH HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS<br/>[FR] DÉGRADATION MODULABLE DE PROTÉINE ENDOGÈNE AVEC DES COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148443A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  The present invention provides a means to modulate gene expression in vivo in a manner that avoids problems associated with CRISPR endogenous protein knock-out or knock-in strategies and strategies that provide for correction, or alteration, of single nucleotides. The invention includes inserting into the genome a nucleotide encoding a heterobifunctional compound targeting protein (dTAG) in-frame with the nucleotide sequence of a gene encoding an endogenously expressed protein of interest which, upon expression, produces an endogenous protein-dTAG hybrid protein. This allows for targeted protein degradation of the dTAG and the fused endogenous protein using a heterobifunctional compound.

  本发明提供了一种在体内调节基因表达的方法，避免了与CRISPR内源蛋白敲除或敲入策略以及提供单个核苷酸修正或改变的策略相关的问题。该发明包括将编码靶向蛋白（dTAG）的异双功能化合物的核苷酸插入基因组中，与编码感兴趣的内源表达蛋白的基因的核苷酸序列同框，表达后产生内源蛋白-dTAG杂交蛋白。这允许使用异双功能化合物对dTAG和融合的内源蛋白进行靶向蛋白降解。