5-[(1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-丙酸 | 252916-29-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 5-[(1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-丙酸
• 中文别名: 奥兰替尼；化合物ORANTINIB；5-[(1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-丙酸；TSU-68(SU6668,Orantinib)抑制剂；受体酪氨酸激酶抑制剂(TSU-68)
• 英文名称: 5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid
• 英文别名: orantinib；SU6668；SU 6668；TSU 68；TSU-68；3-{2,4-dimethyl-5-[(2-oxo(1H-benzo[d]azolidin-3-ylidene))-methyl]pyrrol-3-yl}propanoic acid；3-(2,4-Dimethyl-5-(2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl)propionic acid；3-[2,4-dimethyl-5-[(2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrol-3-yl]propanoic acid
• CAS: 252916-29-3
• 化学式: C₁₈H₁₈N₂O₃
• 分子量: 310.353
• InChiKey: NHFDRBXTEDBWCZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  252-254 °C
• 沸点：
  590.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.328±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  82.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 储存条件：
  存储于室温下

制备方法与用途

分子靶向药物Orantinib (SU6668; TSU-68) 是一种多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂。其对Flt-1、PDGFRβ和FGFR1的Ki值分别为2.1 μM、8 nM和1.2 μM，已证明能有效抑制VEGFR2、PDGFRβ和FGFR1。

Orantinib（奥兰替尼，TSU‐68）临床研究表明其具有稳定晚期肝癌化疗栓塞后的疾病进展的活性。一项I/II期研究显示，Orantinib是一种分子靶向药物，能抑制血管内皮生长因子(VEGF)、PDGF和成纤维细胞生长因子受体（FGFR），显示出良好的疗效和安全性。根据这些结果，进行了一项II期研究，评估TACE与Orantinib联合治疗的疗效，结果显示无进展生存率(PFS)有所改善，表明二者联合使用具有相加效应。因此，在日本、韩国和台湾进行了第三阶段的研究。

生物活性

Orantinib (TSU-68, SU6668) 有效作用于PDGFR自磷酸化，在无细胞试验中的Ki值为8 nM；亦强效抑制Flk-1和FGFR1反式磷酸化，对IGF-1R、Met、Src、Lck、Zap70、Abl和CDK2几乎没有抑制活性。此外，Orantinib 对EGFR没有抑制作用。

靶点

Target	Value
PDGFRβ (Cell-free assay)	8 nM(Ki)

体外研究

TSU-68 是一种ATP竞争性抑制剂。当作用于Flk-1/KDR磷酸转移、FGFR1磷酸转移和PDGFRβ激酶时，Ki值分别为2.1 μM, 1.2 μM 和8 nM。在0.03-10 μM 浓度范围内，TSU-68 抑制VEGF刺激的HUVECs中KDR酪氨酸磷酸化；最低浓度为0.03-0.1 μM 的TSU-68 也抑制过量表达PDGFRβ的NIH-3T3细胞中的PDGF刺激的PDGFRβ 酪氨酸磷酸化。在10 μM 及更高浓度时，TSU-68 抑制FGF酸性诱导的FGFR1底物2的磷酸化；然而，在最高达100 μM 的浓度下，TSU-68 作用于过量表达EGFR的NIH-3T3细胞，不抑制EGF刺激的EGFR酪氨酸磷酸化。TSU-68 抑制VEGF驱动和FGF驱动的HUVECs分裂，平均IC50分别为0.34和9.6 μM；作用于人类骨髓性白血病MO7E细胞时，抑制肝细胞因子(SCF)受体c-kit的酪氨酸自磷酸化( IC50为0.1-1 μM)，并抑制ERK1/2磷酸化。TSU-68 也抑制SCF刺激下的MO7E细胞增殖（IC50为0.29 μM），并诱导凋亡。

体内研究

在携带多种移植瘤的无胸腺小鼠中，按75-200 mg/kg剂量作用于A375、Colo205、H460、Calu-6、C6、SF763T和SKOV3TP5细胞时，TSU-68 抑制了细胞生长。在75 mg/kg剂量下，TSU-68 作用于C6神经胶细胞移植瘤也阻断了肿瘤血管生成；200 mg/kg剂量下应用于HT29人类结肠癌肿瘤模型时，降低了肿瘤边缘的平均血管通透性和肿瘤中心的平均血浆容积分数。同时，TSU-68促进肿瘤周围异常基质形成，并在兔VX2肝脏肿瘤模型中按200 mg/kg剂量使用时增加了注射化疗的效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[(1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-丙酸 、 2-(3-methyl-3H-diaziren-3-yl)ethanamine hydrochloride 在 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 12.0h， 以53%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Characterization of Protein Kinase ULK3 Regulation by Phosphorylation and Inhibition by Small Molecule SU6668

  摘要：

  丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 ULK3 参与多种细胞过程，包括自噬、细胞分裂和 Sonic Hedgehog 通路的执行。然而，人们对如何控制其生物活性知之甚少。本研究的重点是揭示 ULK3 抑制和激活机制的生化见解。我们鉴定了 ULK3 中的新磷酸化位点，并表明自磷酸化对该蛋白的激酶活性没有影响。我们进一步证明，ULK3 激酶结构域中的两个残基被一种尚未鉴定的激酶磷酸化可能会完全消除其催化活性。我们发现，一种低分子量抑制剂 SU6668，被设计为酪氨酸激酶的 ATP 竞争性抑制剂，结合在 ULK3 的 ATP 口袋中，但以部分 ATP 非竞争性方式抑制 ULK3 激酶活性。最后，我们证明，计算机注释的 ULK3 激酶结构域不足以发挥其激酶活性，需要 271-300 区域中的额外氨基酸。

  DOI：

  10.1021/acs.biochem.8b00356
• 作为产物：
  描述：

  3-(2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯)-3-丙酸 、 2-吲哚酮 在 2-吲哚酮 作用下， 以91的产率得到5-[(1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-丙酸
  参考文献：
  名称：

  Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors

  摘要：

  本发明涉及新型吡咯取代的2-吲哚酮化合物及其生理上可接受的盐和前药，它们调节蛋白激酶的活性，因此预计在预防和治疗蛋白激酶相关的细胞疾病，如癌症中有用。

  公开号：

  US06395734B1

文献信息

• [EN] PYRROLE SUBSTITUTED 2-INDOLINONE PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA PROTEINE KINASE 2-INDOLINONE A SUBSTITUTION PYRROLE
  申请人：SUGEN, INC.

  公开号：WO1999061422A1

  公开（公告）日：1999-12-02

  (EN) The present invention relates to novel pyrrole substituted 2-indolinone compounds and physiologically acceptable salts and prodrugs thereof which modulate the activity of protein kinases and therefore are expected to be useful in the prevention and treatment of protein kinase related cellular disorders such as cancer.(FR) La présente invention concerne de nouveaux composés 2-indolinone à substitution pyrrole, ainsi que les sels physiologiquement acceptables et les promédicaments de ceux-ci. Ces nouveaux composés, destinés à moduler l'activité de la protéine kinase, sont donc utiles pour prévenir et traiter les dysfonctionnements cellulaires liés à la protéine kinase, par exemple le cancer.

  (中文) 本发明涉及新型吡咯取代的2-吲哚酮化合物及其生理上可接受的盐和前药，这些化合物可以调节蛋白激酶的活性，因此预计在预防和治疗与蛋白激酶相关的细胞疾病，如癌症方面有用。
• Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
  申请人：Shenoy Narmada

  公开号：US06878733B1

  公开（公告）日：2005-04-12

  The present invention features formulations of indolinones which compounds are ionizable as free acids or free bases. The formulation is suitable for parenteral or oral administration, wherein the formulation comprises an ionizable substituted indolinone, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor. The term “ionizable substituted indolinone” includes pyrrole substituted 2-indolinones which, in addition to being otherwise optionally substituted on both the pyrrole and 2-indolinone portions of the compound, are necessarily substituted on the pyrrole moiety with one or more hydrocarbon chains which themselves are substituted with at least one polar group. The formulations and the compounds themselves are useful for the treatment of protein kinase related disorders as discussed herein.

  本发明涉及的是吲哚酮配方，其中化合物可作为自由酸或自由碱离子化。该配方适用于肠道或口服给药，其中该配方包括可离子化的取代吲哚酮和其药学上可接受的载体。术语“可离子化取代吲哚酮”包括吡咯取代的2-吲哚酮，除了在化合物的吡咯和2-吲哚酮部分上任意取代外，还必须在吡咯基上取代一个或多个碳氢链，这些链本身被取代至少一个极性基团。该配方和化合物本身可用于治疗与蛋白激酶相关的疾病，如本文所述。
• Characterization of Protein Kinase ULK3 Regulation by Phosphorylation and Inhibition by Small Molecule SU6668
  作者：Lagle Kasak、Mihkel Näks、Priit Eek、Alla Piirsoo、Rohit Bhadoria、Pavel Starkov、Merilin Saarma、Sergo Kasvandik、Marko Piirsoo

  DOI：10.1021/acs.biochem.8b00356

  日期：2018.9.18

  Serine/threonine protein kinase ULK3 is implicated in a variety of cellular processes, including autophagy, cell division, and execution of the Sonic hedgehog pathway. However, very little about how its biological activity could be controlled is known. This study focuses on unraveling biochemical insights into the mechanism of inhibition and activation of ULK3. We identify novel phosphorylation sites in ULK3 and show that autophosphorylation has no impact on the kinase activity of the protein. We further demonstrate that phosphorylation of two residues in the kinase domain of ULK3 by an as yet unidentified kinase may completely abolishes its catalytic activity. We show that a low-molecular weight inhibitor SU6668, designed as an ATP competitive inhibitor for tyrosine kinases, binds in the ATP pocket of ULK3 yet inhibits ULK3 kinase activity in a partially ATP noncompetitive manner. Finally, we demonstrate that the ULK3 kinase domain, annotated in silico, is not sufficient for its kinase activity, and additional amino acids in the 271–300 region are required.

  丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 ULK3 参与多种细胞过程，包括自噬、细胞分裂和 Sonic Hedgehog 通路的执行。然而，人们对如何控制其生物活性知之甚少。本研究的重点是揭示 ULK3 抑制和激活机制的生化见解。我们鉴定了 ULK3 中的新磷酸化位点，并表明自磷酸化对该蛋白的激酶活性没有影响。我们进一步证明，ULK3 激酶结构域中的两个残基被一种尚未鉴定的激酶磷酸化可能会完全消除其催化活性。我们发现，一种低分子量抑制剂 SU6668，被设计为酪氨酸激酶的 ATP 竞争性抑制剂，结合在 ULK3 的 ATP 口袋中，但以部分 ATP 非竞争性方式抑制 ULK3 激酶活性。最后，我们证明，计算机注释的 ULK3 激酶结构域不足以发挥其激酶活性，需要 271-300 区域中的额外氨基酸。
• Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
  申请人：Sugen, Inc.

  公开号：US06395734B1

  公开（公告）日：2002-05-28

  The present invention relates to novel pyrrole substituted 2-indolinone compounds and physiologically acceptable salts and prodrugs thereof which modulate the activity of protein kinases and therefore are expected to be useful in the prevention and treatment of protein kinase related cellular disorders such as cancer.

  本发明涉及新型吡咯取代的2-吲哚酮化合物及其生理上可接受的盐和前药，它们调节蛋白激酶的活性，因此预计在预防和治疗蛋白激酶相关的细胞疾病，如癌症中有用。