(S)-methyl 4-methyl-2-((S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carboxamido)propanamido)pentanoate | 1194235-11-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-methyl 4-methyl-2-((S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carboxamido)propanamido)pentanoate
• 英文别名: N-pyrazineformyl-L-phenylalanyl-L-leucine methyl ester；methyl (pyrazine-2-carbonyl)-L-phenylalanyl-L-leucinate；methyl 4-methyl-2-(3-phenyl-2-[(2-pyrazinylcarbonyl)amino]propanoylamino)pentanoate；methyl (2S)-4-methyl-2-[[(2S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carbonylamino)propanoyl]amino]pentanoate
• CAS: 1194235-11-4
• 化学式: C₂₁H₂₆N₄O₄
• 分子量: 398.462
• InChiKey: WMJXTWHFRYEJEU-IRXDYDNUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-methyl 4-methyl-2-((S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carboxamido)propanamido)pentanoate 在 N-甲基吗啉 、 lithium hydroxide 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 N2-[1-benzyl-2-(1-[(1,2-dimethylhydrazino)carbonyl]-3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-prazinecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CATHEPSIN S INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA CATHÉPSINE S

  摘要：

  公开号：

  WO2011069149A3
• 作为产物：
  描述：

  2-甲酸吡嗪 在 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (S)-methyl 4-methyl-2-((S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carboxamido)propanamido)pentanoate
  参考文献：
  名称：

  拟肽异羟肟酸盐作为 PfA-M1 和 PfA-M17 双重抑制剂的开发：共结晶的生物学评价和结构表征

  摘要：

  导致疟疾的疟原虫对大多数使用中的抗疟药产生了抗药性，包括基于青蒿素的组合，这是对抗疟疾的最后一道防线。这需要发现新的靶点和开发新型抗疟药。恶性疟原虫丙氨肽酶 ( Pf A-M1) 和亮氨酰氨肽酶 ( Pf A-M17) 分别属于金属蛋白酶 M1 和 M17 家族，在无性红细胞发育阶段发挥关键作用。这些酶被认为是潜在的抗疟药物靶点。在此，我们将拟肽异羟肟酸盐的开发描述为Pf A-M1 和PfA-M17双重抑制剂。本研究中描述的大多数化合物对重组Pf A-M1 和Pf A-M17的抑制作用在亚微摩尔范围内。更重要的是，化合物26不仅表现出有效的疟疾氨肽酶抑制活性（Pf A-M1 K i  = 0.11 ± 0.0002 µmol/L，Pf A-M17 K i  = 0.05 ± 0.005 µmol/L），而且对疟疾氨肽酶具有显着的选择性。哺乳动物对应物 ( p APN K i  = 17.24

  DOI：

  10.1016/j.cclet.2021.09.102

文献信息

• TRIPETIDE BORONIC ACID OR BORONIC ESTER, PREPARATIVE METHOD AND USE THEREOF
  申请人：Li Runtao

  公开号：US20120135921A1

  公开（公告）日：2012-05-31

  The present invention discloses proteasome inhibitors of tripeptide boronic acids or boronic esters represented by Formula (I), preparative method and use thereof. The proteasome inhibitors are therapeutical agents for treating malignant tumor, various nervous system degenerative diseases, muscle cachexia or diabetes, wherein the malignant tumor is leukemia, gastric cancer, hepatocarcinoma or nasopharyngeal carcinoma.

  本发明公开了由式（I）所表示的三肽硼酸或硼酯的蛋白酶抑制剂，其制备方法及用途。这些蛋白酶抑制剂是用于治疗恶性肿瘤、各种神经系统退行性疾病、肌肉消耗症或糖尿病的治疗剂，其中恶性肿瘤是白血病、胃癌、肝癌或鼻咽癌。
• CATHEPSIN S INHIBITORS
  申请人：Lin Chun-Cheng

  公开号：US20110166141A1

  公开（公告）日：2011-07-07

  Cathepsin S inhibitors having formula (I), (II), (III) or (IV) as shown in the specification. These inhibitors can be used to treat cancer and autoimmune/inflammatory diseases.

  具有(I)、(II)、(III)或(IV)公式的卡特普西林S抑制剂，如规范所示。这些抑制剂可用于治疗癌症和自身免疫/炎症性疾病。
• Discovery of a Novel Oral Proteasome Inhibitor to Block NLRP3 Inflammasome Activation with Anti-inflammation Activity
  作者：Xinyi Wu、Ping Sun、Xiuhui Chen、Lei Hua、Haowei Cai、Zhuorong Liu、Cheng Zhang、Shuli Liang、Yanhong Chen、Dan Wu、Yitao Ou、Wenhui Hu、Zhongjin Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00523

  日期：2022.9.22

  NLRP3 inflammasome activation plays a critical role in inflammation-related disorders. More small-molecule entities are needed to study the mechanism of NLRP3 inflammasome activation and to validate the efficacy and safety of the NLRP3 pathway. Herein, we report the discovery of an orally bioavailable proteasome inhibitor NIC-0102 (27) that specifically prevents NLRP3 inflammasome activation but has

  NLRP3 炎症小体激活在炎症相关疾病中起关键作用。需要更多的小分子实体来研究 NLRP3 炎性体激活的机制，并验证 NLRP3 通路的有效性和安全性。在此，我们报告了一种可口服的蛋白酶体抑制剂 NIC-0102（27) 专门阻止 NLRP3 炎性体激活，但对 NLRC4 或 AIM2 炎性体没有影响。体外研究表明，NIC-0102 诱导 NLRP3 的多泛素化，干扰 NLRP3-ASC 相互作用，并阻断 ASC 寡聚化，从而抑制 NLRP3 炎症小体的活化。此外，NIC-0102 还抑制 pro-IL-1β 的产生。重要的是，NIC-0102 在体内对 DSS 诱导的溃疡性结肠炎模型显示出有效的抗炎作用。作为这些研究的结果，确定了一种潜在的小分子来证明蛋白酶体和 NLRP3 途径之间可能存在的联系，这支持进一步探索潜在的药物节点以调节 NLRP3 炎症小体的激活。
• 硼酸类化合物及其应用
  申请人：广州医科大学

  公开号：CN114671900A

  公开（公告）日：2022-06-28

  本发明提供了一种式(I)所示的硼酸类化合物或其药学上可接受的盐，及其作为活性成分在制备NLRP3炎症小体抑制剂中的应用。该类化合物能够选择性抑制NLRP3炎症小体的激活，从而可以治疗或者改善与NLRP3炎症小体相关的疾病，例如：结肠炎，从而可用于制备与NLRP3炎症小体相关疾病的治疗药物。
• Investigation of the Compatibility between Warheads and Peptidomimetic Sequences of Protease Inhibitors—A Comprehensive Reactivity and Selectivity Study
  作者：Patrick Müller、Mergim Meta、Jan Laurenz Meidner、Marvin Schwickert、Jessica Meyr、Kevin Schwickert、Christian Kersten、Collin Zimmer、Stefan Josef Hammerschmidt、Ariane Frey、Albin Lahu、Sergio de la Hoz-Rodríguez、Laura Agost-Beltrán、Santiago Rodríguez、Kira Diemer、Wilhelm Neumann、Florenci V. Gonzàlez、Bernd Engels、Tanja Schirmeister

  DOI：10.3390/ijms24087226

  日期：——

  Covalent peptidomimetic protease inhibitors have gained a lot of attention in drug development in recent years. They are designed to covalently bind the catalytically active amino acids through electrophilic groups called warheads. Covalent inhibition has an advantage in terms of pharmacodynamic properties but can also bear toxicity risks due to non-selective off-target protein binding. Therefore, the right combination of a reactive warhead with a well-suited peptidomimetic sequence is of great importance. Herein, the selectivities of well-known warheads combined with peptidomimetic sequences suited for five different proteases were investigated, highlighting the impact of both structure parts (warhead and peptidomimetic sequence) for affinity and selectivity. Molecular docking gave insights into the predicted binding modes of the inhibitors inside the binding pockets of the different enzymes. Moreover, the warheads were investigated by NMR and LC-MS reactivity assays against serine/threonine and cysteine nucleophile models, as well as by quantum mechanics simulations.

  近年来，共价拟肽蛋白酶抑制剂在药物研发中备受关注。这些抑制剂通过被称为弹头的亲电基团与具有催化活性的氨基酸共价结合。共价抑制在药效学特性方面具有优势，但也可能因非选择性脱靶蛋白结合而产生毒性风险。因此，将活性弹头与合适的拟肽序列正确地结合在一起非常重要。本文研究了知名弹头与适合五种不同蛋白酶的拟肽序列相结合的选择性，强调了两个结构部分（弹头和拟肽序列）对亲和力和选择性的影响。分子对接深入了解了抑制剂在不同酶的结合口袋内的预测结合模式。此外，还通过核磁共振和液相色谱-质谱反应性测定以及量子力学模拟，研究了弹头与丝氨酸/苏氨酸和半胱氨酸亲核模型的反应性。