艾卡哚司他 | 1204669-58-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 艾卡哚司他
• 中文别名: [C(Z)]-4-[[2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基]氨基]-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒
• 英文名称: epacadostat
• 英文别名: INCB024360；INCB-24360；Epacadostat；N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide
• CAS: 1204669-58-8
• 化学式: C₁₁H₁₃BrFN₇O₄S
• 分子量: 438.237
• InChiKey: FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  159 - 161°C
• 沸点：
  700.9±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.01±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  176
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

简介

Epacadostat（INCB024360）是一种有效的选择性吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO1）抑制剂，其IC50值为10 nM。它对IDO1的选择性高于其他相关酶如IDO2或TDO。

应用

艾卡哚司他INCB-24360在分析化学中可用于含量测定、鉴定以及药理实验等。

生物活性

Epacadostat（INCB024360）是一种有效的选择性吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO1）抑制剂，其IC50值为10 nM。它对IDO1的选择性高于其他相关酶如IDO2或TDO。

靶点

Target	Value
IDO1 (immune cells)	10 nM

体外研究

在IFN-γ处理的人HeLa细胞中，INCB024360有效抑制犬尿素产生。此外，INCB024360还促进T和自然杀伤（NK）细胞的生长，增加IFN-γ产生，并减少转化为调节性T (T(reg))-样细胞。

体内研究

在免疫活性小鼠中，INCB024360（100 mg/kg, p.o.）通过IDO1抑制作用，能够有效抑制犬尿素生成和肿瘤生长。然而，在免疫缺陷小鼠中则无效。在负荷CT26结肠癌的小鼠模型中，INCB024360（100 mg/kg, p.o.）通过减少犬尿素生成同样能够抑制表达IDO的肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  艾卡哚司他 在 gut microbiota 作用下， 生成 N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-((2-(sulfamoylamino)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide
  参考文献：
  名称：

  In Vitro Interactions of Epacadostat and its Major Metabolites with Human Efflux and Uptake Transporters: Implications for Pharmacokinetics and Drug Interactions

  摘要：

  Epacadostat（EPAC）是一种首创的口服活性酶抑制剂，针对色氨酸2,3-双氧酶1，已显示出良好的临床活性。在人体中，已确认三种主要的血浆代谢物：M9（葡萄糖醛酸结合物）、M11（肠道微生物代谢物）和M12（由M11形成的二次代谢物）。根据EPAC在人体中的药代动力学，提出M9作为最丰富的代谢物通过胆汁排泄，导致EPAC的肠肝循环。在本研究中，我们使用各种体外系统评估了EPAC及其主要代谢物与参与药物吸收和分布的主要药物转运体的体外相互作用。EPAC是外排转运体P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但不是肝脏摄取转运体[有机阴离子转运多肽 OATP1B1 和 OATP1B3]的底物。M9的低渗透性表明转运体在其分布中的重要作用。M9可能通过多药耐药相关蛋白2（MRP2）和BCRP从肝细胞排泄到胆汁中，通过MRP3排泄到血液中，并通过OATP1B1和OATP1B3从血液运输回肝细胞。M11和M12不是P-gp、OATP1B1或OATP1B3的底物，而M11（而不是M12）是BCRP的底物。关于对药物转运体的抑制，EPAC、M9、M11和M12通过抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3或有机阳离子转运体2引起临床药物相互作用的潜力被估计为低。这项研究强调了代谢物与转运体相互作用在临床相关代谢物分布中的重要性，这可能对母药的药代动力学和药物相互作用产生影响。

  DOI：

  10.1124/dmd.116.074609
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl ({[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1,2,5-oxadiazol-3-yl}amino)ethyl]amino}sulfonyl)carbamate 在 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 艾卡哚司他
  参考文献：
  名称：

  IDO1抑制剂Epacadostat中间体的制备方法

  摘要：

  本发明涉及药物合成领域。具体涉及IDO1抑制剂Epacadostat中间体4‑(3‑溴‑4‑氟苯基)‑3‑(4‑((2‑溴乙基)氨基)‑1,2,5‑噁二唑‑3‑基)‑1,2,4‑噁二唑‑5(4H)‑酮(VI)的制备方法。其特征是包括下列反应式，本发明的方法具有原料易得、反应条件温和等特点，有利于工业化生产。

  公开号：

  CN108101899B

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC AMIDES USEFUL AS PROTEIN MODULATORS<br/>[FR] AMIDES HÉTÉROCYCLIQUES UTILES EN TANT QUE MODULATEURS DE PROTÉINE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017175147A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  Disclosed are compounds having the formula (I-N), wherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16, and R17, are as defined herein, or a tautomer thereof, or a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, thereof.

  揭示了具有化学式（I-N）的化合物，其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17如本文所定义，或其互变异构体，或其盐，特别是其药用可接受盐。
• [EN] MODULATORS OF STIMULATOR OF INTERFERON GENES (STING) USEFUL IN TREATING HIV<br/>[FR] MODULATEURS DE STIMULATEUR DES GÈNES (STING) D'INTERFÉRON UTILES DANS LE TRAITEMENT DU VIH
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019069269A1

  公开（公告）日：2019-04-11

  Disclosed are compounds having the formula: (I-N) wherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16, and R17, are as defined herein, or a tautomer thereof, or a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, thereof, along with combinations thereof, all of which are useful in HIV therapies.

  揭示了具有以下式的化合物：(I-N)其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17如本文所定义，或其互变异构体，或其盐，特别是其药用可接受盐，以及其组合物，所有这些在HIV疗法中是有用的。
• [EN] METHOD FOR PREPARING IDO INHIBITOR EPACADOSTAT<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'EPACADOSTAT, INHIBITEUR DE L'IDO.
  申请人：XU YONG

  公开号：WO2017124822A1

  公开（公告）日：2017-07-27

  Provided is a method for preparing IDO inhibitor epacadostat. The whole reaction route is simple, easy to control and has high yield.

  提供了一种制备IDO抑制剂依帕度斯塔的方法。整个反应路线简单，易于控制，并且产率高。
• TANK-BINDING KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20160096827A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  Compounds having the following formula (I) and methods of their use and preparation are disclosed:

  具有以下化学式（I）的化合物以及它们的使用和制备方法已被披露：
• [EN] INDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS PERK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDAZOLE UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE PERK
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019021208A1

  公开（公告）日：2019-01-31

  The invention is directed to substituted indazole derivatives and uses thereof. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula I and the use of compounds of Formula (I) in treating disease states (I) wherein R1, R2, R3, R4, R5, are as defined herein; or a salt thereof including a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention are inhibitors of PERK and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases associated with activated unfolded protein response pathways, such as Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, ischemic stroke, stroke, Parkinson disease, diabetes, metabolic syndrome, metabolic disorders, Huntington's disease, Creutzfeldt-Jakob Disease, and related prion diseases, fatal familial insomnia, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, and related prion diseases, amyotrophic lateral sclerosis, progressive supranuclear palsy, myocardial infarction, cardiovascular disease, inflammation, organ fibrosis, chronic and acute diseases of the liver, fatty liver disease, liver steatosis, liver fibrosis, chronic and acute diseases of the lung, lung fibrosis, chronic and acute diseases of the kidney, kidney fibrosis, chronic traumatic encephalopathy (CTE), neurodegeneration, dementias, frontotemporal dementias, tauopathies, Pick's disease, Neimann-Pick's disease, amyloidosis, cognitive impairment, atherosclerosis, ocular diseases, neurological disorders, pain, arrhythmias, in organ transplantation and in the transportation of organs for transplantation. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting PERK activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  这项发明涉及取代吲唑衍生物及其用途。具体而言，该发明涉及符合式I的化合物以及在治疗疾病状态中使用符合式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5如本文所定义；或其盐，包括其药用可接受盐。该发明的化合物是PERK的抑制剂，可用于治疗癌症、癌前综合征以及与激活的未折叠蛋白反应途径相关的疾病，如阿尔茨海默病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢紊乱、亨廷顿病、克雅氏病、及相关朊蛋白病、致命性家族性失眠、格斯特曼-施特劳斯勒-谢因克症候群、及相关朊蛋白病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗死、心血管疾病、炎症、器官纤维化、肝脏慢性和急性疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、肺部慢性和急性疾病、肺纤维化、肾脏慢性和急性疾病、肾脏纤维化、慢性创伤性脑病（CTE）、神经退行性疾病、痴呆症、额颞叶痴呆症、tau蛋白病、皮克氏病、尼曼-匹克氏病、淀粉样变性、认知障碍、动脉粥样硬化、眼部疾病、神经系统疾病、疼痛、心律失常、器官移植以及器官移植用途。因此，该发明进一步涉及包括该发明化合物的药物组合物。该发明还进一步涉及通过使用该发明的化合物或包括该发明化合物的药物组合物来抑制PERK活性和治疗相关疾病的方法。