N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-((2-(sulfamoylamino)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide | 2252320-89-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-((2-(sulfamoylamino)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide
• 英文别名: Epacadostat metabolite M11；N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide
• CAS: 2252320-89-9
• 化学式: C₁₁H₁₃BrFN₇O₃S
• 分子量: 422.238
• InChiKey: RIFPJOMMXRQYFC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  170
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-((2-(sulfamoylamino)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide 在 CYP₃A₄/2C₁₉/1A₂ 作用下， 生成 4-amino-N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide
  参考文献：
  名称：

  In Vitro Interactions of Epacadostat and its Major Metabolites with Human Efflux and Uptake Transporters: Implications for Pharmacokinetics and Drug Interactions

  摘要：

  Epacadostat（EPAC）是一种首创的口服活性酶抑制剂，针对色氨酸2,3-双氧酶1，已显示出良好的临床活性。在人体中，已确认三种主要的血浆代谢物：M9（葡萄糖醛酸结合物）、M11（肠道微生物代谢物）和M12（由M11形成的二次代谢物）。根据EPAC在人体中的药代动力学，提出M9作为最丰富的代谢物通过胆汁排泄，导致EPAC的肠肝循环。在本研究中，我们使用各种体外系统评估了EPAC及其主要代谢物与参与药物吸收和分布的主要药物转运体的体外相互作用。EPAC是外排转运体P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但不是肝脏摄取转运体[有机阴离子转运多肽 OATP1B1 和 OATP1B3]的底物。M9的低渗透性表明转运体在其分布中的重要作用。M9可能通过多药耐药相关蛋白2（MRP2）和BCRP从肝细胞排泄到胆汁中，通过MRP3排泄到血液中，并通过OATP1B1和OATP1B3从血液运输回肝细胞。M11和M12不是P-gp、OATP1B1或OATP1B3的底物，而M11（而不是M12）是BCRP的底物。关于对药物转运体的抑制，EPAC、M9、M11和M12通过抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3或有机阳离子转运体2引起临床药物相互作用的潜力被估计为低。这项研究强调了代谢物与转运体相互作用在临床相关代谢物分布中的重要性，这可能对母药的药代动力学和药物相互作用产生影响。

  DOI：

  10.1124/dmd.116.074609
• 作为产物：
  描述：

  N-(1-(4-bromophenyl)cyclobutyl)-4-fluorobenzamide 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium phosphate 、 potassium acetate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 生成 N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-((2-(sulfamoylamino)ethyl)amino)-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL SUBSTITUTED BIARYL COMPOUNDS AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO) INHIBITORS
  [FR] NOUVEAUX COMPOSÉS BIARYLES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'INDOLÉAMINE 2,3-DIOXYGÉNASE (IDO)

  摘要：

  本文揭示了一种化合物的化学式(I)，或其药用可接受的盐。本文还披露了本文中所披露的化合物在潜在的治疗或预防IDO相关疾病或紊乱中的用途。本文还披露了包含本文中所披露的化合物的组合物。此外，本文还披露了组合物在潜在的治疗或预防IDO相关疾病或紊乱中的用途。

  公开号：

  WO2019099294A1

文献信息

• [EN] METHOD FOR PREPARING IDO INHIBITOR EPACADOSTAT<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'EPACADOSTAT, INHIBITEUR DE L'IDO.
  申请人：XU YONG

  公开号：WO2017124822A1

  公开（公告）日：2017-07-27

  Provided is a method for preparing IDO inhibitor epacadostat. The whole reaction route is simple, easy to control and has high yield.

  提供了一种制备IDO抑制剂依帕度斯塔的方法。整个反应路线简单，易于控制，并且产率高。
• 1,2,5-Oxadiazoles As Inhibitors Of Indoleamine 2,3- Dioxygenase
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20150190378A1

  公开（公告）日：2015-07-09

  The present invention is directed to 1,2,5-oxadiazole derivatives, and compositions of the same, which are inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and are useful in the treatment of cancer and other disorders, and to the processes and intermediates for making such 1,2,5-oxadiazole derivatives.

  本发明涉及1,2,5-噁二唑衍生物及其组合物，其为色胺2,3-二氧化酶抑制剂，可用于治疗癌症和其他疾病，并涉及制备此类1,2,5-噁二唑衍生物的过程和中间体。
• 1,2,5-Oxadiazoles as Inhibitors of Indoleamine 2,3-Dioxygenase
  申请人：Combs Andrew P.

  公开号：US20120058079A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  The present invention is directed to 1,2,5-oxadiazole derivatives, and compositions of the same, which are inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and are useful in the treatment of cancer and other disorders, and to the processes and intermediates for making such 1,2,5-oxadiazole derivatives.

  本发明涉及1,2,5-噁二唑衍生物及其组合物，它们是吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂，在癌症和其他疾病的治疗中有用，并涉及制备这种1,2,5-噁二唑衍生物的过程和中间体。
• 1,2,5-Oxadiazoles As Inhibitors Of Indoleamine 2,3-Dioxygenase
  申请人：Combs Andrew P.

  公开号：US20140023663A1

  公开（公告）日：2014-01-23

  The present invention is directed to 1,2,5-oxadiazole derivatives, and compositions of the same, which are inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and are useful in the treatment of cancer and other disorders, and to the processes and intermediates for making such 1,2,5-oxadiazole derivatives.

  本发明涉及1,2,5-噁二唑衍生物及其组合物，其是色胺酸2,3-双加氧酶的抑制剂，并可用于治疗癌症和其他疾病，以及制造此类1,2,5-噁二唑衍生物的过程和中间体。
• SYNERGISTIC COMBINATION OF IMMUNOLOGIC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：THE UNIVERSITY OF CHICAGO

  公开号：US20150352206A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  In some embodiments, the methods involve the use of a combination of at least two of the following: an inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), an inhibitor of the PD-L1/PD-1 pathway, an inhibitor of CTLA-4, an inhibitor of CD25, or IL-7. The inventors particularly observed a major synergistic effect of combining anti-CTLA-4 with either an IDO inhibitor, with anti-PD-L1 mAb, or with CD-25 depletion. Such combinations have been found to demonstrate a synergistic effect in treating cancer and tumors, for example by reducing tumor size, increasing the percentage of antigen-specific T cells, and increasing T cell function.

  在某些实施方案中，该方法涉及使用以下至少两种组合：indoleamine-2,3-dioxygenase（IDO）的抑制剂，PD-L1 / PD-1途径的抑制剂，CTLA-4的抑制剂，CD25的抑制剂或IL-7。发明人特别观察到将抗CTLA-4与IDO抑制剂，抗PD-L1 mAb或CD-25耗竭相结合具有重大的协同作用。已发现这些组合在治疗癌症和肿瘤方面具有协同作用，例如通过减小肿瘤大小，增加特异性抗原T细胞的百分比和增加T细胞功能。