6-[(3-氨基苯基)甲基]-4,6-二氢-4-甲基-2-(甲基亚磺酰)-5H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-D]哒嗪-5-酮 | 1221186-53-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并吡咯类
• 中文名称: 6-[(3-氨基苯基)甲基]-4,6-二氢-4-甲基-2-(甲基亚磺酰)-5H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-D]哒嗪-5-酮
• 中文别名: 6-[(3-氨基苯基)甲基]-4,6-二氢-4-甲基-2-(甲基亚磺酰)-5H-噻吩并[2,3:4,5]吡咯并[2,3-D]哒嗪-5-酮
• 英文名称: TEPP-46
• 英文别名: ML265；6-[(3-Aminophenyl)methyl]-4,6-dihydro-4-methyl-2-(methylsulfinyl)-5h-thieno[2',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-5-one；10-[(3-aminophenyl)methyl]-7-methyl-4-methylsulfinyl-3-thia-7,10,11-triazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-9-one
• CAS: 1221186-53-3
• 化学式: C₁₇H₁₆N₄O₂S₂
• 分子量: 372.472
• InChiKey: ZWKJWVSEDISQIS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  711.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥37.3 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

TEPP-46 (ML265, CID-44246499, NCGC00186528) 是一种有效的 PKM2 激活剂，其 AC50 值为 92 nM。相对于 PKM1、PKR 和 PKL，它对 PKM2 具有高选择性。

靶点

Target	Value
PKM2

体外研究

在体外实验中，ML265 有效地激活了 PKM2，其 AC50 值为 92 nM。相比其他三种丙酮酸激酶亚型，它具有更高的选择性。ML265 结合于 PKM2 同源四聚体的二聚体-二聚体交界面，并能够在过矾酸钠处理过的细胞裂解液中激活 PKM2（过矾酸钠可抑制 PKM2 活性）。在低氧条件下，ML265 显著增加了 H1299 细胞的倍增时间；而在常氧条件下则无此作用。

体内研究

在体内实验中，ML265 具有较高的血药浓度，并能在 24 小时内维持血液中的高浓度。它具有良好的口服生物利用度、低清除率和较长的半衰期以及广泛分布容积。在 7 周龄小鼠移植瘤模型（H1299 小鼠移植瘤）中，ML265 激活 PKM2 显著减少了肿瘤大小并降低了肿瘤的发生频率，且未表现出明显的急性毒性作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  香豆素-3-羧酸 、 6-[(3-氨基苯基)甲基]-4,6-二氢-4-甲基-2-(甲基亚磺酰)-5H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-D]哒嗪-5-酮 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.5h， 以25.7%的产率得到N-[3-[(7-methyl-4-methylsulfinyl-9-oxo-3-thia-7,10,11-triazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),2(6),4,11-tetraen-10-yl)methyl]phenyl]-2-oxochromene-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  TEPP-46-Based AIE Fluorescent Probe for Detection and Bioimaging of PKM2 in Living Cells

  摘要：

  丙酮酸激酶（PK）M2（PKM2）是一种糖酵解酶，是不同类型肿瘤的标志物，在沃伯格效应中起着重要作用。然而，目前还没有关于 PKM2 荧光探针的报道。本研究设计、合成了一种基于 TEPP-46 的新型聚集诱导发射（AIE）探针 TEPC466，用于检测 PKM2，并通过 1H NMR、13C NMR 和高分辨率质谱对其进行了全面表征。当荧光剂香豆素与 TEPP-46 共轭时，生物探针 TEPC466 通过 AIE 效应对 PKM2 蛋白的检测显示出高度的选择性和灵敏度。随后，TEPC466 被成功应用于结直肠癌细胞中 PKM2 蛋白的成像，且毒性较低。此外，基于结构的建模和 PK 活性检测证实，TEPC466 与 PKM2 的结合比 TEPP-46 更好，这表明 TEPC466 也可能是 PKM2 的良好激动剂。综上所述，该生物探针具有选择性检测 PKM2 的潜力，为癌症诊断和治疗提供了有用的工具。

  DOI：

  10.1021/acs.analchem.1c02529
• 作为产物：
  描述：

  6-(3-Aminobenzyl)-4-methyl-2-(methylthio)-4H-thieno[2',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridazin-5(6H)-one 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 6-[(3-氨基苯基)甲基]-4,6-二氢-4-甲基-2-(甲基亚磺酰)-5H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[2,3-D]哒嗪-5-酮
  参考文献：
  名称：

  Evaluation of thieno[3,2-b]pyrrole[3,2-d]pyridazinones as activators of the tumor cell specific M2 isoform of pyruvate kinase

  摘要：

  Cancer cells have distinct metabolic needs that are different from normal cells and can be exploited for development of anti-cancer therapeutics. Activation of the tumor specific M2 form of pyruvate kinase (PKM2) is a potential strategy for returning cancer cells to a metabolic state characteristic of normal cells. Here, we describe activators of PKM2 based upon a substituted thieno[3,2-b]pyrrole[3,2-d]pyridazinone scaffold. The synthesis of these agents, structure-activity relationships, analysis of activity at related targets (PKM1, PKR and PKL) and examination of aqueous solubility are investigated. These agents represent the second reported chemotype for activation of PKM2. Published by Elsevier Ltd.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2010.04.015

文献信息

• 一种荧光探针及其制备方法和应用
  申请人：五邑大学

  公开号：CN115010721B

  公开（公告）日：2023-06-13

  本发明涉及一种荧光探针及其制备方法和应用。其荧光探针的结构式如式(Ⅰ)所示：本发明的荧光探针具有水溶性和环境响应性，荧光强度能够在pH值5.0～11.0范围内相对稳定，可以用于PKM2的检测和活细胞成像。本发明的荧光探针用于检测PKM2时的荧光强度最高提高了约17倍，荧光量子产率最高提高到了52.4％，且对PKM2具有高选择性和高灵敏度。
• A responsive fluorescent probe for detecting and imaging pyruvate kinase M2 in live cells
  作者：Ya Zhang、Huishan Li、Hailing Mai、Dong Luo、Xinpei Ji、Zhengting Liu、Shiyong Peng、Xuetao Xu、Yinghui Zhang、Rongfeng Lan、Hongguang Li

  DOI：10.1039/d2cc01211a

  日期：——

  designed and tested fluorescent probe zy-2 for specific and responsive imaging of pyruvate kinase M2 (PKM2), which can be excited by 419 nm light. A 17-fold enhancement in the responsive emission upon zy-2's binding to PKM2 was observed, imaging of which was successfully recorded in a time- and concentration-dependent manner in PKM2-positive cells. Thus, we obtained a responsive fluorescent probe for the

  在这项研究中，我们设计并测试了荧光探针zy-2，用于对可被 419 nm 光激发的丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 进行特异性和响应性成像。观察到zy-2与 PKM2 结合后的响应发射增强了 17 倍，其成像在 PKM2 阳性细胞中以时间和浓度依赖性方式成功记录。因此，我们获得了一种用于特异性和灵敏检测PKM2的响应荧光探针，该探针在设计上具有创新性，适用于癌细胞的检测。
• COMBINED PREPARATIONS OF PKM2 MODULATORS AND HMGB1
  申请人：Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

  公开号：EP3386529A2

  公开（公告）日：2018-10-17
• METHODS OF USING PYRUVATE KINASE ACTIVATORS
  申请人：Su Shin-San M.

  公开号：US20140148444A1

  公开（公告）日：2014-05-29

  Described herein are compounds that activate pyruvate kinase, for use in a method for increasing lifetime of the red blood cells, for regulating 2,3-diphosphoglycerate levels in blood and for treating sickle cell anemia.
• PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH REACTIVE OXYGEN SPECIES FOR TREATMENT OF CANCER
  申请人：TOLERO PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20200237766A1

  公开（公告）日：2020-07-30

  Combination therapies for treatment of cancer are provided. The disclosed methods comprise administration of a PKM2 activator and an anti-cancer drug having a mechanism of action that increases production of reactive oxygen species in cancer cells to a patient in need thereof.