6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噻唑并[4,3-b]吡嗪-3-基]硫代]喹啉 | 1022150-57-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 中文名称: 6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噻唑并[4,3-b]吡嗪-3-基]硫代]喹啉
• 中文别名: 6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-B]哒嗪-3-基]硫基]喹啉；MET抑制剂(SGX-523)；化合物SGX-523；6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪-3-基)硫)喹啉；6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噻唑并[4,3-B]吡嗪-3-基]硫代]喹啉
• 英文名称: SGX523
• 英文别名: 6-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylsulfanyl]quinoline；6-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylthio)quinoline；6-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylthio)quinolone；SGX-523；6-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo-[4,3-b]pyridazin-3-ylsulfanyl]quinoline；6-[[6-(1-methylpyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl]quinoline
• CAS: 1022150-57-7
• 化学式: C₁₈H₁₃N₇S
• 分子量: 359.414
• InChiKey: BCZUAADEACICHN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.485
• 溶解度：
  DMSO 中≥17.95 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  99.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

c-Met激酶抑制剂

SGX523也是一种c-MET抑制剂，在动物模型中显示该联合疗法能够有效控制肿瘤生长。

各大厂家在met靶点上进行着各种药物的研发。早期沃利替尼并未占得先机，但随着药效测试的进行，它逐渐展现出自己的优势。同类竞品SGX-523由于出现严重的急性肾损伤而被中止研发。相比其他MET小分子抑制剂，沃利替尼在溶解度上表现更优，药代数据也更为优异，为后期临床疗效奠定了坚实基础。

沃利替尼简介

**沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）**是由和记黄埔医药（上海）有限公司与阿斯利康公司共同开发的一种高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂。MET基因是一种在多种癌种中都可出现的致癌基因，在非小细胞肺癌、肾癌、胃癌及结直肠癌等都有一定的检出率。沃利替尼对met基因的抑制作用是现有药物克唑替尼的10倍，依靠其高效的靶向抑制作用，在多个癌种中获得了阳性结果。

SGX523 生物活性

SGX-523是一种选择性的Met (c-Met)抑制剂，IC50为4 nM，对BRAFV599E、c-Raf、Abl和p38α无抑制活性。目前处于Phase 1阶段。

体外研究

SGX-523属于c-Met/肝细胞生长因子受体 (HGFR) 酶激酶抑制剂，能够使MET处于失活状态而不能接近其他蛋白激酶。它有效抑制纯化的MET催化区，而不是紧密相关的受体酪氨酸激酶RON。SGX523是ATP竞争性抑制剂，在低活性和非磷酸化的MET时亲和力更高（MET-KD(0P), K_i = 2.7 nM）。在纳摩尔浓度下，它能够抑制MET调节的信号、细胞增殖及细胞迁移，但对依赖其他蛋白激酶的信号，在微摩尔浓度下没有抑制效果。SGX523能有效抑制体内的人类恶性胶质瘤、肺癌和胃癌移植瘤生长。

体内研究

通过口服给药（≥10 mg/kg剂量），每日两次处理，SGX523明显延迟了预先设定的GTL16肿瘤生长；在30 mg/kg剂量下每天两次处理，则有效抑制U87MG肿瘤生长；而以30 mg/kg剂量、每日两次处理时也能延缓H441肿瘤生长，并伴随着MET自磷酸化水平降低。体内实验表明，SGX523存在剂量依赖性抑制MET作用，与恶性胶质瘤、肺和胃癌相关，说明这些肿瘤高度依赖MET催化活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噻唑并[4,3-b]吡嗪-3-基]硫代]喹啉 在 溴 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 、 水 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.08h， 以31%的产率得到3-bromo-6-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-ylsulfanyl]-quinoline
  参考文献：
  名称：

  WO2008/51808

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  6-溴喹啉 、 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine-3-thiol 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 以64%的产率得到6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-噻唑并[4,3-b]吡嗪-3-基]硫代]喹啉
  参考文献：
  名称：

  WO2008/51808

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] 6 - SUBSTITUTED 3 - (QUINOLIN- 6 - YLTHIO) - [1,2,4] TRIAZOLO [4, 3 -A] PYRADINES AS TYROSINE KINASE<br/>[FR] 3-(QUINOLIN-6-YLTHIO)-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRADINES SUBSTITUÉES EN POSITION 6 À ACTIVITÉ TYROSINE KINASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013038362A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  The invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof: Formula (I) wherein the substituents are as defined in the specification; a compound of formula (I) for use in the treatment of the human or animal body, in particular with regard to c-Met tyrosine kinase mediated diseases or conditions; the use of a compound of formula (I) for manufacturing a medicament for the treatment of such diseases; pharmaceutical compositions comprising a compound of the formula (I), optionally in the presence of a combination partner, and processes for the preparation of a compound of formula (I).

  该发明涉及公式(I)化合物及其盐：公式(I)其中的取代基如说明书中所定义；用于治疗人体或动物体的公式(I)化合物，特别是针对c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况；使用公式(I)化合物来制造治疗此类疾病的药物；包含公式(I)化合物的药物组合物，可选地与联合用药伙伴一起使用，以及制备公式(I)化合物的方法。
• Triazolopyridine Compounds
  申请人：CHEN Chao

  公开号：US20130245002A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  The invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof: wherein the substituents are as defined in the specification; a compound of formula (I) for use in the treatment of the human or animal body, in particular with regard to c-Met tyrosine kinase mediated diseases or conditions; the use of a compound of formula (I) for manufacturing a medicament for the treatment of such diseases; pharmaceutical compositions comprising a compound of the formula (I), optionally in the presence of a combination partner, and processes for the preparation of a compound of formula (I).

  本发明涉及公式(I)化合物及其盐：其中取代基如说明书中所定义；用于治疗人体或动物体的公式(I)化合物，特别是针对c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况；使用公式(I)化合物来制造用于治疗这类疾病的药物；包含公式(I)化合物的药物组合物，可选地与联合用药伴侣一起存在，以及制备公式(I)化合物的方法。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。
• Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
  申请人：Novartis AG

  公开号：US20180098995A1

  公开（公告）日：2018-04-12

  The present invention relates to pharmaceutical products comprising a combination of (i) a MET inhibitor and (ii) an EGFR inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively, or a prodrug thereof, which are jointly active in the treatment of proliferative diseases, corresponding pharmaceutical formulations, uses, methods, processes, commercial packages and related invention embodiments.

  本发明涉及一种药物产品，该药物产品包含组合物(i) MET抑制剂和(ii) EGFR抑制剂，或其药学上可接受的盐，或其前药，它们在治疗增生性疾病中具有联合作用，相应的药物制剂、用途、方法、过程、商业包装和相关发明实施例。
• BICYCLIC TRIAZOLES AS PROTEIN KINASE MODULATORS
  申请人：Bounaud Pierre-Yves

  公开号：US20090258855A1

  公开（公告）日：2009-10-15

  The present disclosure provides bicyclic triazole protein kinase modulators and methods of using these compounds to treat diseases mediated by kinase activity.

  本公开提供了双环三唑蛋白激酶调节剂以及使用这些化合物治疗由激酶活性介导的疾病的方法。