1'-([5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]methyl)-6'-fluoro-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indole]-2'-one | 1903763-82-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 1'-([5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]methyl)-6'-fluoro-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indole]-2'-one
• 英文别名: Sisunatovir；1'-[[5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)benzimidazol-2-yl]methyl]-6'-fluorospiro[cyclopropane-1,3'-indole]-2'-one
• CAS: 1903763-82-5
• 化学式: C₂₃H₂₂F₄N₄O
• 分子量: 446.447
• InChiKey: JOPCJJSYRPUEDS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  651.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：3.33 mg/mL（7.46 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  64.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

RV521 可用于制备西那那妥的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1'-([5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]methyl)-6'-fluoro-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indole]-2'-one 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 以81%的产率得到1'-([5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]methyl)-6'-fluoro-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indole]-2'-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  发现Sisunatovir（RV521），一种呼吸道合胞病毒融合抑制剂

  摘要：

  RV521是口服呼吸道合胞病毒（RSV）融合的生物可利用抑制剂，在基于铅的最佳化工艺优化后进行鉴定，该铅是基于Reviral的物理特性指导命中分析运动而产生的命中。除了在临床前和临床评估中作为化合物使用的化合物外，该练习还包括在优化阶段与许多合同组织在药物化学和病毒学方面的合作。RV521的平均IC 50在RSV感染的Balb / C小鼠模型中，针对一组具有抗病毒效力的RSV A和B实验室菌株和临床分离株检测1.2 nM的抗性。临床前物种的口服生物利用度范围从42％到> 100％，具有高效渗透到肺组织的证据。在健康成人志愿者中，实验性感染RSV的病毒与安慰剂相比，具有很强的抗病毒作用，其病毒载量和症状明显减少。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01882
• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氟硝基苯 在 盐酸 、 正丁基锂 、 水 、 铁粉 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 二异丙胺 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 207.5h， 生成 1'-([5-(aminomethyl)-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-1H-1,3-benzodiazol-2-yl]methyl)-6'-fluoro-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indole]-2'-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] SPIRO-INDOLINES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTION (RSV)
  [FR] SPIRO-INDOLINES POUR LE TRAITEMENT ET LA PROPHYLAXIE DE L'INFECTION PAR LE VIRUS RESPIRATOIRE SYNCYTIAL (VRS)

  摘要：

  苯并咪唑的化学式（I）：其中：X和Y中的一个是N原子或取代的C原子，另一个是CH；L是单键，C1-3烷基，C2-3烯基或C2-3炔基；R1是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至10-环烷基，5-至10-杂环烷基或5-至12-杂芳基，每个基团未取代或取代；Z是卤素，C1-6卤代烷基，硝基，-CN，-N（R2）2，-OR2，-SR2，-S（=0）R2，或-S（=0）2R2；每个R2独立地是氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基，烯基和炔基基团未取代或取代；m为0或1；以及其药用盐是RSV的抑制剂，因此可用于治疗或预防RSV感染。

  公开号：

  WO2016055780A1

文献信息

• SPIRO-INDOLINES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTION (RSV)
  申请人：REVIRAL LIMITED

  公开号：US20170305908A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  Benzimidazoles of formula (I): wherein: one of X and Y is an N atom or a substituted C atom, and the other is CH; L is a single bond, C 1-3 alkylene, C 2-3 alkenylene or C 2-3 alkynylene; R 1 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3- to 10-membered cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 12- membered heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted; Z is halo, C 1-6 haloalkyl, nitro, —CN, —N(R 2 )2, —OR 2 , —SR 2 , —S(═0)R 2 , or —S(═0) 2 R 2 ; each R 2 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl groups are unsubstituted or substituted; and m is 0 or 1; and the pharmaceutically acceptable salt thereof are inhibitors of RSV and can therefore be used to treat or prevent an RSV infection.

  式(I)的苯并咪唑化合物：其中：X和Y中的一个是N原子或取代的C原子，另一个是CH；L是单键，C1-3烷基，C2-3烯基或C2-3炔基；R1是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-到10-环脂肪基，5-到10-杂环基或5-到12-杂环芳基，其中每个基团未取代或取代；Z是卤素，C1-6卤代烷基，硝基，-CN，-N(R2)2，-OR2，-SR2，-S(═0)R2或-S(═0)2R2；每个R2独立地是氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基，烯基和炔基基团未取代或取代；m为0或1；以及其药学上可接受的盐是RSV的抑制剂，因此可用于治疗或预防RSV感染。
• Spiro-indolines for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection (RSV)
  申请人：REVIRAL LIMITED

  公开号：US10106539B2

  公开（公告）日：2018-10-23

  Benzimidazoles of formula (I): wherein: one of X and Y is an N atom or a substituted C atom, and the other is CH; L is a single bond, C1-3 alkylene, C2-3 alkenylene or C2-3 alkynylene; R1 is C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, 3- to 10-membered cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 12-membered heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted; Z is halo, C1-6 haloalkyl, nitro, —CN, —N(R2)2, —OR2, —SR2, —S(=0)R2, or —S(=0)2R2; each R2 is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl groups are unsubstituted or substituted; and m is 0 or 1; and the pharmaceutically acceptable salt thereof are inhibitors of RSV and can therefore be used to treat or prevent an RSV infection.

  式(I)的苯并咪唑： 其中X 和 Y 中的一个是 N 原子或取代的 C 原子，另一个是 CH； L 是单键、C1-3 烯基、C2-3 烯基或 C2-3 烯炔基； R1 是 C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 烯炔基、3-至 10 元环烷基、5-至 10 元杂环烷基或 5-至 12 元杂芳基，其中每个都是未取代或取代的；Z是卤素、C1-6卤代烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝0)R2或-S(＝0)2R2；每个R2独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基是未取代或取代的；以及m是0或1；其药学上可接受的盐是RSV的抑制剂，因此可用于治疗或预防RSV感染。
• Discovery of Sisunatovir (RV521), an Inhibitor of Respiratory Syncytial Virus Fusion
  作者：G. Stuart Cockerill、Richard M. Angell、Alexandre Bedernjak、Irina Chuckowree、Ian Fraser、Jose Gascon-Simorte、Morgan S. A. Gilman、James A. D. Good、Rachel Harland、Sara M. Johnson、John H Ludes-Meyers、Edward Littler、James Lumley、Graham Lunn、Neil Mathews、Jason S. McLellan、Michael Paradowski、Mark E. Peeples、Claire Scott、Dereck Tait、Geraldine Taylor、Michelle Thom、Elaine Thomas、Carol Villalonga Barber、Simon E. Ward、Daniel Watterson、Gareth Williams、Paul Young、Kenneth Powell

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01882

  日期：2021.4.8

  RV521 is an orally bioavailable inhibitor of respiratory syncytial virus (RSV) fusion that was identified after a lead optimization process based upon hits that originated from a physical property directed hit profiling exercise at Reviral. This exercise encompassed collaborations with a number of contract organizations with collaborative medicinal chemistry and virology during the optimization phase

  RV521是口服呼吸道合胞病毒（RSV）融合的生物可利用抑制剂，在基于铅的最佳化工艺优化后进行鉴定，该铅是基于Reviral的物理特性指导命中分析运动而产生的命中。除了在临床前和临床评估中作为化合物使用的化合物外，该练习还包括在优化阶段与许多合同组织在药物化学和病毒学方面的合作。RV521的平均IC 50在RSV感染的Balb / C小鼠模型中，针对一组具有抗病毒效力的RSV A和B实验室菌株和临床分离株检测1.2 nM的抗性。临床前物种的口服生物利用度范围从42％到> 100％，具有高效渗透到肺组织的证据。在健康成人志愿者中，实验性感染RSV的病毒与安慰剂相比，具有很强的抗病毒作用，其病毒载量和症状明显减少。
• [EN] SPIRO-INDOLINES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTION (RSV)<br/>[FR] SPIRO-INDOLINES POUR LE TRAITEMENT ET LA PROPHYLAXIE DE L'INFECTION PAR LE VIRUS RESPIRATOIRE SYNCYTIAL (VRS)
  申请人：RE VIRAL LTD

  公开号：WO2016055780A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  Benzimidazoles of formula (I): wherein: one of X and Y is an N atom or a substituted C atom, and the other is CH; L is a single bond, C1-3 alkylene, C2-3 alkenylene or C2-3 alkynylene; R1 is C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, 3- to 10-membered cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl or 5- to 12- membered heteroaryl, each of which is unsubstituted or substituted; Z is halo, C1-6 haloalkyl, nitro, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -S(=0)R2, or -S(=0)2R2; each R2 is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl, wherein said alkyl, alkenyl and alkynyl groups are unsubstituted or substituted; and m is 0 or 1; and the pharmaceutically acceptable salt thereof are inhibitors of RSV and can therefore be used to treat or prevent an RSV infection.

  苯并咪唑的化学式（I）：其中：X和Y中的一个是N原子或取代的C原子，另一个是CH；L是单键，C1-3烷基，C2-3烯基或C2-3炔基；R1是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至10-环烷基，5-至10-杂环烷基或5-至12-杂芳基，每个基团未取代或取代；Z是卤素，C1-6卤代烷基，硝基，-CN，-N（R2）2，-OR2，-SR2，-S（=0）R2，或-S（=0）2R2；每个R2独立地是氢，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基，烯基和炔基基团未取代或取代；m为0或1；以及其药用盐是RSV的抑制剂，因此可用于治疗或预防RSV感染。