2-n-butyl-4-chloro-1-<(2-nitrophenyl)methyl>imidazole-5-acetic acid | 79046-81-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 2-n-butyl-4-chloro-1-<(2-nitrophenyl)methyl>imidazole-5-acetic acid
• 英文别名: 2-[2-butyl-5-chloro-3-[(2-nitrophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetic Acid
• CAS: 79046-81-4
• 化学式: C₁₆H₁₈ClN₃O₄
• 分子量: 351.79
• InChiKey: YWCAWHQYKZOIJJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-n-butyl-4-chloro-1-<(2-nitrophenyl)methyl>imidazole-5-acetic acid 在 盐酸 、 铁粉 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 N-[2-(2-Butyl-4-chloro-5-methoxycarbonylmethyl-imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-phthalamic acid
  参考文献：
  名称：

  有效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂的发现：一类新型的高效降压药。

  摘要：

  已经发现了一类新型的有效降压药，它们通过阻断血管紧张素II（AII）受体发挥作用。迄今为止，大多数报道的AII拮抗剂都是内源性血管收缩八肽血管紧张素II的肽模拟物。本文的化合物是非肽，因此构成了一类新的有效的AII受体拮抗剂。基于AII构象与文献铅3的重叠，提出了一个假设，提示需要额外的酸性功能以增加铅的效力。通过系统的SAR研究，对另一种羧酸的取代导致对二酸4的观察到的结合亲和力增加了10倍。对于后续化合物的结合亲和力最终比文献上的结果增加了1000倍。因此，例如，对于化合物前导1，AII受体结合亲和力[IC50（microM）]为15 microM，对于化合物33和53，增加到0.018和0.012 microM。已经发现结构亲和关系需要存在四个关键具有良好活性的元素：（1）在苄基咪唑核的N-苄基对位上有一个额外的苯环，（2）在末端芳环的邻位上有一个酸性官能团，（3）在咪唑上有一个亲脂

  DOI：

  10.1021/jm00167a007
• 作为产物：
  描述：

  2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)咪唑 在 盐酸 、 氯化亚砜 、 sodium methylate 、 溶剂黄146 作用下， 以 氯仿 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 2-n-butyl-4-chloro-1-<(2-nitrophenyl)methyl>imidazole-5-acetic acid
  参考文献：
  名称：

  有效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂的发现：一类新型的高效降压药。

  摘要：

  已经发现了一类新型的有效降压药，它们通过阻断血管紧张素II（AII）受体发挥作用。迄今为止，大多数报道的AII拮抗剂都是内源性血管收缩八肽血管紧张素II的肽模拟物。本文的化合物是非肽，因此构成了一类新的有效的AII受体拮抗剂。基于AII构象与文献铅3的重叠，提出了一个假设，提示需要额外的酸性功能以增加铅的效力。通过系统的SAR研究，对另一种羧酸的取代导致对二酸4的观察到的结合亲和力增加了10倍。对于后续化合物的结合亲和力最终比文献上的结果增加了1000倍。因此，例如，对于化合物前导1，AII受体结合亲和力[IC50（microM）]为15 microM，对于化合物33和53，增加到0.018和0.012 microM。已经发现结构亲和关系需要存在四个关键具有良好活性的元素：（1）在苄基咪唑核的N-苄基对位上有一个额外的苯环，（2）在末端芳环的邻位上有一个酸性官能团，（3）在咪唑上有一个亲脂

  DOI：

  10.1021/jm00167a007

文献信息

• N-substituted-1, 2, 4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
  申请人：G.D. Searle & Co.

  公开号：US20010020100A1

  公开（公告）日：2001-09-06

  A class of N-substituted-1,2,4-triazolone compounds is described for use in treatment of cardiovascular disorders. Compounds of particular interest are angiotensin II antagonists of the formula 1 wherein R 1 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, 4-methylbutyl, n-pentyl, neopentyl, phenyl, benzyl, phenethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 1-oxoethyl, 1-oxopropyl, 1-oxobutyl, 1-oxopentyl and hydroxyalkyl; wherein R 2 is selected from ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, 4-methylbutyl, tert-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, propylthio and butylthio; wherein each of R 3 through R 11 is hydrido with the proviso that at least one of R 5 and R 9 must be selected from COOH, SH, PO 3 H 2 , SO 3 H, CONHNH 2 , CONHNHSO 2 CF 3 , OH, 2 wherein each of R 42 and R 43 is independently selected from chloro, cyano, nitro, trifluoromethyl, methoxycarbonyl and trifluoromethylsulfonyl. These compounds are particularly useful in treatment or control of hypertension and congestive heart failure.

  描述了一类N-取代-1,2,4-三唑酮化合物，用于治疗心血管疾病。特别感兴趣的化合物是公式1的血管紧张素II拮抗剂，其中R1从甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、4-甲基丁基、正戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环己基、环己基甲基、1-氧乙基、1-氧丙基、1-氧丁基、1-氧戊基和羟基中选择；其中R2从乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、4-甲基丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、丙硫基和丁硫基中选择；其中R3至R11中的每一个都是氢，但R5和R9中至少一个必须从COOH、SH、PO3H2、SO3H、CONHNH2、CONHNHSO2CF3、OH中选择；其中R42和R43中的每一个都是独立选择的氯、氰基、硝基、三氟甲基、羟甲酰氧基和三氟甲磺酰基。这些化合物在治疗或控制高血压和充血性心力衰竭方面特别有用。
• 1-phenyl imidazol-2-one biphenylmethyl compounds for treatment of circulatory disorders
  申请人：G.D. Searle & Co.

  公开号：US20020038035A1

  公开（公告）日：2002-03-28

  A class of 1-phenyl imidazol-2-one biphenylmethyl compounds is described for use in treatment of circulatory disorders. Compounds of particular interest are angiotensin II antagonists of the formula 1 wherein each of R 1 , R 2 and R 3 is independently selected from hydrido, alkyl, alkoxy, cyano, halo, hydroxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, formyl and acetyl; alkylcarbonyl and haloalkylcarbonyl; with the proviso that at least one of R 1 , R 2 and R 3 must be a substituent other than hydrido, and with the further proviso that when each of R 1 and R 3 is hydrido, then R 2 cannot be chloro; wherein R 4 is hydrido; wherein R 5 is alkyl; and wherein R 6 is tetrazolyl; or a stereoisomer or a tautomer thereof or a pharmaceutically-acceptable salt thereof. These compounds are particularly useful in treatment or control of hypertension and congestive heart failure.

  描述了一类1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物，用于治疗循环系统疾病。特别感兴趣的化合物是式1的血管紧张素II拮抗剂，其中R1、R2和R3中的每个都是独立选择的，包括氢基、烷基、烷氧基、氰基、卤基、羟基、羧基、烷氧羰基、甲酰基和乙酰基；烷基羰基和卤代烷基羰基；但必须满足R1、R2和R3中至少有一个是除氢基以外的取代基，并且进一步必须满足当R1和R3都是氢基时，R2不能是氯；其中R4是氢基；其中R5是烷基；其中R6是四唑基；或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐。这些化合物在治疗或控制高血压和充血性心力衰竭方面特别有用。
• [EN] EPOXY-STEROIDAL ALDOSTERONE ANTAGONIST AND ANGIOTENSIN II ANTAGONIST COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT OF CONGESTIVE HEART FAILURE<br/>[FR] THERAPIE MIXTE A BASE D'UN ANTAGONISTE EPOXY-STEROIDIEN DE L'ALDOSTERONE ET D'UN ANTAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE II POUR LE TRAITEMENT DE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE GLOBALE
  申请人：G.D. SEARLE & CO.

  公开号：WO1996040257A1

  公开（公告）日：1996-12-19

  (EN) A combination therapy comprising a therapeutically-effective amount of an epoxy-steroidal aldosterone receptor antagonist and a therapeutically-effective amount of an angiotensin II receptor antagonist is described for treatment of circulatory disorders, including cardiovascular disorders such as hypertension, congestive heart failure, cirrhosis and ascites. Preferred angiotensin II receptor antagonists are those compounds having high potency and bioavailability and which are characterized in having an imidazole or triazole moiety attached to a biphenylmethyl or pyridinyl/phenylmethyl moiety. Preferred epoxy-steroidal aldosterone receptor antagonists are 20-spiroxane steroidal compounds characterized by the presence of 9$g(a), 11$g(a)-substituted epoxy moiety. A preferred combination therapy includes the angiotensin II receptor antagonist 5-[2-[5-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-pyridinyl]phenyl-1H-tetrazole and the aldosterone receptor antagonist epoxymexrenone.(FR) L'invention porte sur une thérapie mixte comportant l'utilisation d'une dose à effet thérapeutique d'un antagoniste époxy-stéroïdien du récepteur de l'aldostérone et d'une dose à effet thérapeutique d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II pour le traitement de troubles circulatoires, notamment cardio-vasculaires tels que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque globale, la cirrhose et les ascites. Les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II préférés sont des composés à forte activité et biodisponibilité élevée caractérisés en ce qu'ils comportent une fraction imidazole ou triazole fixée à une fraction biphénylméthyle ou pyridinyle/phénylméthyle. Les antagonistes époxy-stéroïdiens du récepteur de l'aldostérone préférés sont les composés stéroïdiens de spiroxane-20 qui se caractérisent par la présence d'une fraction époxy 9$g(a),11$g(a)-substituée. Une thérapie mixte préférée comprend l'administration de 5-[2-[5-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-2-pyridinyl]phényl-1H-tétrazole comme antagoniste du récepteur de l'angiotensine II et d'époxymexrénone comme antagoniste du récepteur d'aldostérone.

  本发明描述了一种组合疗法，包括治疗有效量的环氧类固醇醛固酮受体拮抗剂和治疗有效量的血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗循环系统疾病，包括心血管疾病，如高血压，充血性心力衰竭，肝硬化和腹水。优选的血管紧张素II受体拮抗剂是具有高效力和生物利用度的化合物，并且其特征在于具有咪唑或三唑基固定在联苯甲基或吡啶基/苯甲基上。优选的环氧类固醇醛固酮受体拮抗剂是20-螺环氧类固醇化合物，其特征在于存在9$g(a)，11$g(a)-取代的环氧基团。一种优选的组合疗法包括血管紧张素II受体拮抗剂5-[2-[5-[(3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-吡啶基]苯基-1H-四唑和醛固酮受体拮抗剂环氧美辛酮。
• Renal-selective biphenylalkyl 1H-substituted-1, 2, 4- triazole angiotensin I I antagonists for treatment of hypertension
  申请人：G.D. Searle & Co.,

  公开号：US20040220245A1

  公开（公告）日：2004-11-04

  Renal-selective compounds are described which, in one embodiment, are prodrugs preferentially converted in the kidney to compounds capable of blocking angiotensin II (AII) receptors. These prodrugs are conjugates formed from two components, namely, a first component provided by an AII antagonist compound and a second component which is capable of being cleaved from the first component when both components are chemically linked within the conjugate. The two components are chemically linked by a bond which is cleaved selectively in the kidney, for example, by an enzyme. The liberated AII antagonist compound is then available to block AII receptors within the kidney. Conjugates of particular interest are glutamyl derivatives of biphenylmethyl 1H-substituted-1,2,4-triazole compounds, of which N-acetylglutamic acid, 5-[[4′-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl][1,1′-biphenyl]-2-yl]]carbonylhydrazide, (shown below) is an example: 1

  本文描述了一种肾选择性化合物，其中，在一种实施例中，这些前药被优先转化为能够阻断血管紧张素II（AII）受体的化合物。这些前药是由两个组分形成的结合物，即由AII拮抗剂化合物提供的第一组分和当两个组分在结合物中化学连接时能够被从第一组分中裂解的第二组分。这两个组分通过一种在肾脏中有选择性的键进行化学连接，例如，通过一种酶。释放的AII拮抗剂化合物随后可用于阻断肾脏内的AII受体。特别感兴趣的结合物是双苯甲基1H-取代-1,2,4-三唑化合物的谷氨酰衍生物，其中N-乙酰谷氨酸，5-[[4'-(3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基][1,1'-联苯基]-2-基]甲酰肼（如下图所示）是一个例子：1
• Renal-selective biphenylalkyl 1H-substituted-1,2,4-triazole angiotensin II antagonists for treatment of hypertension
  申请人：G.D. Searle & Co.

  公开号：US20040121989A1

  公开（公告）日：2004-06-24

  Renal-selective compounds are described which, in one embodiment, are prodrugs preferentially converted in the kidney to compounds capable of blocking angiotensin II (AII) receptors. These prodrugs are conjugates formed from two components, namely, a first component provided by an AII antagonist compound and a second component which is capable of being cleaved from the first component when both components are chemically linked within the conjugate. The two components are chemically linked by a bond which is cleaved selectively in the kidney, for example, by an enzyme. The liberated AII antagonist compound is then available to block AII receptors within the kidney. Conjugates of particular interest are glutamyl derivatives of biphenylmethyl 1H-substituted-1,2,4-triazole compounds, of which N-acetylglutamic acid, 5-[[4′-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl][1,1′-biphenyl]-2-yl]]carbonylhydrazide, (shown below) is an example: 1

  本文描述了肾脏选择性化合物，其中，在一种实施例中，这些前药被优先转化为能够阻断血管紧张素II（AII）受体的化合物。这些前药是由两个组分形成的共轭物，即由AII拮抗剂化合物提供的第一组分和当两个组分在共轭物中化学连接时能够被剪切的第二组分。这两个组分通过一种键化学连接，该键在肾脏中被选择性地剪切，例如，通过一种酶。释放的AII拮抗剂化合物随后可用于阻断肾脏内的AII受体。特别感兴趣的共轭物是双苯甲基1H-取代-1,2,4-三唑化合物的谷氨酰衍生物，其中N-乙酰谷氨酸，5-[[4′-[(3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基] [1,1′-联苯] -2-基] -羧酰肼（如下图所示）是一个例子：1