(16E)-14-Methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetrazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8,10,12(26),16,21,23-decaene | 937270-47-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: (16E)-14-Methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetrazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8,10,12(26),16,21,23-decaene
• 英文别名: (16Z)-14-methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetrazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8,10,12(26),16,21,23-decaene
• CAS: 937270-47-8
• 化学式: C₂₃H₂₄N₄O
• 分子量: 372.47
• InChiKey: VXBAJLGYBMTJCY-IHWYPQMZSA-N

物化性质

• 沸点：
  575.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥44.87 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥3.98 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  50.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

SB1317是一种有效的CDK2、JAK2和FLT3抑制剂。

在体外研究中，SB1317展现出一个高度新颖的激酶抑制谱，能够抑制63种激酶中的17种，其中11种属于CDK/JAK/FLT家族成员。此外，其他被抑制的激酶（如Lck、Fyn、Fms、Tyro3、Erk5和p38δ）与炎症和增殖过程相关。当试验浓度达到25 μM时，SB1317不会抑制人CYP1A2、3A4、2C9和2C19亚型的活性；然而，在最大耐受剂量下观察到的血浆Cmax水平时，它会抑制CYP2D6，IC50值为0.95 μM。SB1317在HCT-116细胞中的半数抑制浓度（IC50）为0.079 μM，在HL-60细胞中则为0.059 μM。

因此，SB1317是一种新型的小分子高效CDK/JAK2/FLT3抑制剂。体外代谢研究表明，SB1317主要由CYP3A4和CYP1A2代谢；除此之外，在体外对其他主要的人类CYP酶没有明显的抑制作用，并且在体外对人肝细胞无明显诱导作用。

在体内研究中，以75 mg/kg口服给药，每周三次的剂量治疗SB1317能够显著抑制肿瘤生长，平均肿瘤生长抑制率（TGI）为82%。相比之下，较低剂量50 mg/kg每天三次的治疗效果微乎其微。采用任何一种方案治疗均能显著抑制肿瘤生长；口服和腹腔注射给药方法对应的平均TGI分别为42%和63%。

在药代动力学研究中，SB1317在小鼠、大鼠和狗体内的系统清除率（相对于肝血流量）中等到高，分布体积大于0.6 L/kg；口服生物利用度分别为24%、4%和37%，而小鼠体内广泛分布。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-羟基苯硼酸 在 Grubbs catalyst first generation 、 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 caesium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 SB1317（TG02）抑制剂 、 (16E)-14-Methyl-20-oxa-5,7,14,27-tetrazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8,10,12(26),16,21,23-decaene
  参考文献：
  名称：

  Acid Mediated Ring Closing Metathesis: A Powerful Synthetic Tool Enabling the Synthesis of Clinical Stage Kinase Inhibitors

  摘要：

  强大的烯烃转化反应被用于合成晚期临床药剂SB1317和SB1518。在这两种情况下，环戊烯烃开环反应似乎只在酸的存在下进行，并主要生成反异构体。对于SB1518，它在HCl酸的存在下进行，而对于SB1317，主要在三氟乙酸（TFA）的存在下进行。

  DOI：

  10.2533/chimia.2015.142