A 66; (2S)-N1-(2-叔丁基-4'-甲基[4,5'-联噻唑]-2'-基)-1,2-吡咯烷二甲酰胺 | 1166227-08-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: A 66; (2S)-N1-(2-叔丁基-4'-甲基[4,5'-联噻唑]-2'-基)-1,2-吡咯烷二甲酰胺
• 中文别名: A66,一种高活性的P110Α特异性抑制剂；(2S)-N1-[2-(1,1-二甲基乙基)-4′-甲基[4,5′-双噻唑]-2′-yl]-1,2-吡咯烷二甲酰胺；A66,P110Α抑制剂；(S)-N1-(2-叔丁基)-4'-甲基-[4,5'-二噻唑基]-2'-基)吡咯烷-1,2-二甲酰胺；(2S)-N1-(2-叔丁基-4'-甲基[4,5'-联噻唑]-2'-基)-1,2-吡咯烷二甲酰胺；AKT2抑制剂(CCT128930)
• 英文名称: A66
• 英文别名: (S)-N1-(2-(tert-butyl)-4'-methyl-[4,5'-bithiazol]-2'-yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide；(2S)-1-N-[5-(2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
• CAS: 1166227-08-2
• 化学式: C₁₇H₂₃N₅O₂S₂
• 分子量: 393.534
• InChiKey: HBPXWEPKNBHKAX-NSHDSACASA-N

物化性质

• 密度：
  1.354
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥19.7 mg/mL；温和加热时，EtOH 中≥2.63 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  29341000
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

A66是一种有效的、特异性的p110α抑制剂，其IC50值为32 nM。与针对其他I型PI3K亚型的选择性相比，在相同浓度下，它对p110α的抑制选择性高出了100倍以上。

体外研究

除了野生型p110α之外，A66还能够有效地抑制致癌形式的p110α，如p110α E545K（IC50为30 nM）和p110α H1047R（IC50为43 nM）。与PIK-75相比，A66对其他类I PI3K同工酶的选择性提高了超过100倍。在面对II类PI3K、III类PI3K以及PI4Ks时，A66仅表现出有限的交叉反应性，其IC50值分别为462 nM和236 nM。此外，A66对其他脂质激酶或相关激酶DNA-PK和mTOR无抑制活性。

在10 μM浓度下，针对110种蛋白质激酶和318种激酶的两个大面板测试中，A66表现出与PIK-75相比更高的选择性。通过A66处理，p110α的单独抑制足以阻止某些携带H1047R突变且p110α水平较高的PIK3CA基因的细胞系中的胰岛素信号传导至Akt/PKB。

在0.7 μM浓度下，A66能够显著减少由高转化型p85α iSH2突变体KS459delN、DKRMN-S560del和K379E引起的集落形成，并降低所有p85突变体诱导的Akt在T308位点的磷酸化。

体内研究

单剂量100 mg/kg的A66能够显著减少SK-OV-3肿瘤组织中Akt/PKB和p70 S6激酶的磷酸化，在给药1小时后和6小时后的水平均有明显下降。在21天每天一次（QD）或16天每天两次（BID）的给药方案下，A66分别诱导45.9%和29.9%的肿瘤生长抑制率，这一效果甚至超过了经典的广谱PI3K抑制剂BEZ-235。

在HCT-116异种移植模型中，每日一次10 mg/kg剂量的A66显著减少了肿瘤体积（TGI为77.2%），但在U87MG异种移植模型中的效果不明显。

特征

A66对p110α同工酶的选择性极高。

靶点

同工酶	IC50 (nM)
p110α	32
p110α E545K	30
p110α H1047R	43
p110γ	3480
PI3K-C2β	462
PI4Kβ	236

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(5-acetyl-4-methylthiazol-2-yl)acetamide 在 盐酸 、 溴 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 为溶剂， 反应 93.0h， 生成 A 66; (2S)-N1-(2-叔丁基-4'-甲基[4,5'-联噻唑]-2'-基)-1,2-吡咯烷二甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Identification and optimisation of a 4′,5-bisthiazole series of selective phosphatidylinositol-3 kinase alpha inhibitors

  摘要：

  Exploring the affinity-pocket binding moiety of a 2-aminothiazole (S)-proline-amide-urea series of selective PI3K alpha inhibitors using a parallel-synthesis approach led to the identification of a novel 4',5-bisthiazole sub-series. The synthesis and optimisation of both the affinity pocket and (S)-proline amide moieties within this 4',5-bisthiazole sub-series are described. From this work a number of analogues, including 14 (A66) and 24, were identified as potent and selective PI3K alpha inhibitor in vitro tool compounds. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2015.06.078

文献信息

• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Compositions for the treatment of pancreatic cancer and uses thereof
  申请人：University of Florida Research Foundation, Incorporated

  公开号：US10835524B2

  公开（公告）日：2020-11-17

  The invention pertains to compositions comprising inhibitors of PI3K, AKT and/or mTOR, one or more 4-quinolinemethanols and a pharmaceutically acceptable excipient. These compositions can contain subtherapeutic amounts of each active ingredient (PI3K, AKT, mTOR, one or more 4-quinolinemethanols and various combinations thereof). The invention also provides a method of treating various forms of cancer, such as breast cancer, prostate cancer, multiple myeloma, hepatocyte carcinoma, brain cancer, lung cancer, non-small cell lung carcinoma, colorectal cancer, melanoma and/or pancreatic cancer.

  本发明涉及由 PI3K、AKT 和/或 mTOR 抑制剂、一种或多种 4-喹啉甲醇和药学上可接受的赋形剂组成的组合物。这些组合物可以包含亚治疗量的每种活性成分（PI3K、AKT、mTOR、一种或多种 4-喹啉甲醇及其各种组合）。本发明还提供了一种治疗各种形式癌症的方法，如乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、脑癌、肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤和/或胰腺癌。
• Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US11147800B2

  公开（公告）日：2021-10-19

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Inhibitors of PI3K p-delta 110 for use in delivery of viruses in the treatment of cancer
  申请人：Queen Mary University of London

  公开号：US11351209B2

  公开（公告）日：2022-06-07

  The present invention provides a composition comprising a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor and a modified virus for separate, subsequent or simultaneous use in the treatment of cancer, wherein the modified virus is for intravenous administration.

  本发明提供了一种包含磷脂酰肌醇 3- 激酶（PI3K）抑制剂和改良病毒的组合物，可单独、随后或同时用于治疗癌症，其中改良病毒用于静脉注射。
• [EN] BIS-THIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] COMPOSÉS ORGANIQUES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2009080705A3

  公开（公告）日：2009-09-24