A 674563; (alphaS)-alpha-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧]甲基]苯乙胺 | 552325-73-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: A 674563; (alphaS)-alpha-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧]甲基]苯乙胺
• 中文别名: (ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧]甲基]苯乙胺；A674563;(alphaS)-alpha-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧]甲基]苯乙胺
• 英文名称: (1S)-1-benzyl-2-(5-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-pyridin-3-yloxy)-ethylamine
• 英文别名: A-674563；(2s)-1-{[5-(3-Methyl-1h-Indazol-5-Yl)pyridin-3-Yl]oxy}-3-Phenylpropan-2-Amine；(2S)-1-[5-(3-methyl-2H-indazol-5-yl)pyridin-3-yl]oxy-3-phenylpropan-2-amine
• CAS: 552325-73-2
• 化学式: C₂₂H₂₂N₄O
• 分子量: 358.443
• InChiKey: BPNUQXPIQBZCMR-IBGZPJMESA-N

物化性质

• 沸点：
  624.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.229
• 溶解度：
  不溶于乙醇；水中≥23.8 mg/mL； DMSO 中≥4.9 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  76.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

用途

A-674563是一种Akt抑制剂，其在无细胞试验中的Ki值为11 nM。该化合物对PKA具有适度效果，并且对Akt1的选择性比对PKC高出约30倍。

体外研究

A-674563是从A-443654衍变而来，其结构上的变化是吲哚基被苯基取代，使其具有口服活性。在体外实验中，A-674563能够减缓肿瘤细胞的增殖，EC50为0.4 μM。虽然A-674563本身不直接抑制Akt磷酸化，但它以剂量依赖性的方式阻断了Akt下游靶点的磷酸化作用。这种Akt阻塞导致STS细胞中下游靶点磷酸化的下降，并抑制了肿瘤细胞的生长。此外，A-674563还能够诱导STS细胞中的G2期细胞周期阻滞和细胞凋亡。

体内研究

在口服葡萄糖耐量测试中，20 mg/kg剂量的A-674563可以增加血浆胰岛素水平。单用A-674563并未显示出显著的肿瘤抑制活性；然而，当与paclitaxel联合使用时，其治疗效能得到了显著提升。给药方式为每日两次（bid），口服（p.o.）。在小鼠体内实验中，A-674563处理组（20 mg/kg/bid）的肿瘤生长速度减缓，并且相对于对照组而言，肿瘤体积减少了50%。此外，A-674563被认为显著提高了药代动力学性能，在小鼠体内的口服生物利用度为67%，但比A-443654低约70倍。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-L-苯丙氨醇 在 四(三苯基膦)钯 、 六甲基二锡 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 生成 A 674563; (alphaS)-alpha-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧]甲基]苯乙胺
  参考文献：
  名称：

  Identification of a novel 3,5-disubstituted pyridine as a potent, selective, and orally active inhibitor of Akt1 kinase

  摘要：

  Based on lead compounds 2 and 3 a series of 3,5-disubstituted pyridines have been designed and evaluated for inhibition of AKT/PKB. Modifications at the 3 position of the pyridine ring led to a number of potent compounds with improved physical properties, resulting in the identification of 11g as a promising, orally active Akt inhibitor. The synthesis, structure-activity relationship studies, and pharmacokinetic data are presented in this paper. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2006.04.046

文献信息

• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• Kinase inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20030187026A1

  公开（公告）日：2003-10-02

  Compounds having the formula 1 are useful for inhibiting protein kinases. Also disclosed are compositions which inhibit protein kinases and methods of inhibiting protein kinases in a patient.

  具有以下化学式的化合物对抑制蛋白激酶很有用。还公开了抑制蛋白激酶的组合物以及在患者中抑制蛋白激酶的方法。
• Compositions and Methods for Treating Proliferation Disorders
  申请人：Arqule, Inc.

  公开号：US20160067260A1

  公开（公告）日：2016-03-10

  The present invention relates to methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer or Proteus syndrome, by utilizing 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine or 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-(3-morpholinophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine or N-(1-(3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-2-(2-aminopyridin-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)phenyl)piperidin-4-yl)-N-methylacetamide. The methods of the present invention can also relate to methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer or Proteus syndrome, by utilizing the above compounds in combination with ((R)-6-(2-fluorophenyl)-N-(3-(2-((2-methoxyethyl)amino)ethyl)phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine).

  本发明涉及利用3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺或3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-(3-吗啉基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-2-胺或N-(1-(3-(3-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-(2-氨基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺等化合物治疗细胞增殖性疾病，如癌症或普罗特斯综合征的方法。本发明的方法还可以涉及利用上述化合物与((R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)苯基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺)结合治疗细胞增殖性疾病，如癌症或普罗特斯综合征的方法。
• Substituted Benzo-Pyrido-Triazolo-Diazepine Compounds
  申请人：Ali Syed M.

  公开号：US20110245236A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  The present invention relates to substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds and methods of synthesizing these compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds and methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer, by administering these compounds or pharmaceutical compositions to subjects in need thereof.

  本发明涉及替代苯并吡啶三唑二氮杂环己烷化合物及其合成方法。本发明还涉及含有替代苯并吡啶三唑二氮杂环己烷化合物的药物组合物，以及通过向需要的受试者施用这些化合物或药物组合物来治疗细胞增殖性疾病，如癌症的方法。
• Substituted Imidazopyridinyl-Aminopyridine Compounds
  申请人：Ashwell Mark A.

  公开号：US20110172203A1

  公开（公告）日：2011-07-14

  The present invention relates to substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds and methods of synthesizing these compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing substituted imidazopyridinyl-aminopyridine compounds and methods of treating cell proliferative disorders, such as cancer, by administering these compounds and pharmaceutical compositions to subjects in need thereof.

  本发明涉及取代咪唑吡啶基-氨基吡啶化合物及合成这些化合物的方法。本发明还涉及含有取代咪唑吡啶基-氨基吡啶化合物的药物组合物，以及通过向需要的受试者施用这些化合物和药物组合物来治疗细胞增殖性疾病，如癌症的方法。