泛素化抑制剂(Ubiquitin)

泛素化是指在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类、挑选出靶蛋白分子，并对其进行特异性修饰的过程。这些特殊酶包括泛素激活酶（E1）、结合酶（E2）、连结酶以及降解酶等。泛素化不仅对蛋白质的定位、代谢、功能和调节至关重要，还在细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移、基因表达、转录调控、信号传递、损伤修复及炎症免疫等几乎所有的生命活动中发挥着关键作用。它与肿瘤、心血管疾病等多种疾病的发病密切相关。

作为近年来生物化学研究的重要成果之一，泛素化已成为开发新药物的新靶点。在人体免疫系统调节过程中，蛋白质的泛素化修饰起着至关重要的作用。和磷酸化类似，泛素化也是一种可逆的共价修饰过程，能够调控被修饰蛋白的稳定性、功能活性以及细胞内定位等。

泛素化修饰在免疫系统的发育及各个阶段中均发挥重要作用，包括免疫反应的启动、发展和结束。研究表明，多种泛素连接酶参与了防止免疫系统攻击自身组织的过程，其功能异常与自身免疫性疾病密切相关。一个理想的机体免疫系统应该能够在有效清除或限制病原微生物的同时避免对自身组织的攻击。这一目标的实现依赖于免疫系统的精细调控，而作为重要的调控手段之一——泛素化修饰途径，在其中起到了关键作用。

早期研究主要集中在NF-κB信号通路上。近年来的研究发现，泛素化能通过多种信号通路激活NF-κB，扮演着调控中枢的角色。NF-κB在先天免疫和适应性免疫中均发挥重要作用，因此逐渐认识到泛素化修饰途径对免疫系统的重要性。

泛素蛋白由76个氨基酸残基组成，能在一系列酶的作用下与靶蛋白赖氨酸残基共价连接。泛素自身含有7个赖氨酸位点，可自连形成多聚泛素链（polyubiquitin chain）。目前的研究表明，多聚泛素链连接到第48位赖氨酸时会导致蛋白质被蛋白酶体降解；而连接在其他赖氨酸上，则可能赋予靶蛋白信号功能而不被降解。组蛋白H2A和H2B等通过单泛素修饰后也可发挥调控作用。

泛素化也是可逆的，可以通过去泛素化酶（DUB）去除泛素蛋白质修饰物，这种机制非常适合作为免疫系统调控的一部分。经过泛素化的靶蛋白被识别和结合后，可以由具有泛素蛋白结合结构域（UBD）的各种蛋白质进行识别。人类基因组编码两种E1酶、50种E2酶、600种E3酶、90种DUB酶和20种UBD，展示了泛素化修饰在细胞调控中的重要性。

E3酶决定底物特异性，在免疫调控中扮演关键角色。它们分为两类：含有HECT结构域的E3酶及其它含RING或类似结构域（如U-box或PHD）的E3酶。这两种类型均对免疫系统具有重要意义。