N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-喹唑啉胺 | 314771-88-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-喹唑啉胺
• 中文别名: 阿法替尼中间体；N-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-氨基-喹唑啉；7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-4-氨基喹唑啉；7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-(((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)-4-喹唑啉胺
• 英文名称: 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]quinazoline
• 英文别名: (S)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amine；N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyquinazolin-4-amine
• CAS: 314771-88-5
• 化学式: C₁₈H₁₄ClFN₄O₄
• 分子量: 404.785
• InChiKey: UXAZURVGMXJLSO-NSHDSACASA-N

物化性质

• 沸点：
  585.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.534±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8°C

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-喹唑啉胺 在 氯化铵 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 30.0~40.0 ℃ 、700.01 kPa 条件下， 反应 47.4h， 生成 {[4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((S)-四氢呋喃-3-氧基)-6-喹啉)氨基甲酰基]甲基}膦酸二乙酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF AFATINIB DI-MALEATE
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE DI-MALÉATE D'AFATINIB

  摘要：

  本公开涵盖了阿法替尼双马来酸盐的晶型形式及其使用方法。

  公开号：

  WO2015103456A1
• 作为产物：
  描述：

  7-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-4-氨基喹唑啉 在 potassium tert-butylate 、 1-{[19-氨基-7-(2-氨基-2-羰基乙基)-10-(3-氨基-3-羰基丙基)-16-(4-乙基苯甲基)-13-(1-甲基丙基)-6,9,12,15,18-五羰基-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十碳烷-4-基]羰基}脯氨酰亮氨酰甘氨酸酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-喹唑啉胺
  参考文献：
  名称：

  一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途

  摘要：

  本发明公开了一种阿法替尼中间体杂质及其制备方法、用途，本发明的阿法替尼中间体杂质为氧化偶氮二聚物，所述氧化偶氮二聚物是在阿法替尼中间体制备过程中在有氧条件下存在发生聚合生成，为4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑胺基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其残留在阿法替尼中的可能性较大，最终影响阿法替尼的产品质量；本发明的方法可快速简单的制备所述氧化偶氮二聚物，为阿法替尼制备中形成的杂质提供对照品，不需要采用分解阿法替尼自身来得到杂质对照品，可有效降低阿法替尼的质量研究成本及难度。

  公开号：

  CN116041339A
• 作为试剂：
  描述：

  potassium tert-butylate 、 (S)-3-羟基四氢呋喃 、 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺 、 盐酸 在 水 、 N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-喹唑啉胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 水 为溶剂， 反应 27.0h， 以86.2 g of crystals of (S)—N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7-(tetrahydrofuran-3-yloxy)quinazolin-4-amine were obtained的产率得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4-喹唑啉胺
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORMS OF AFATINIB DI-MALEATE

  摘要：

  本公开涵盖了阿法替尼双马来酸盐的晶体形式及其使用方法。

  公开号：

  US20160122329A1

文献信息

• 抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法
  申请人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司

  公开号：CN105968103B

  公开（公告）日：2018-11-27

  本发明公开了一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法，属于药物化学技术领域。该方法以2‑硝基‑5‑溴苯酚为原料，经过五步化学反应得到阿法替尼。该合成路线所用原料易得，工艺路线缩短，操作简单，产品收率高，易于工业化生产。
• 4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法 及应用
  申请人：齐鲁制药有限公司

  公开号：CN103965175B

  公开（公告）日：2017-12-22

  本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法；所述4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为，是有效的酪氨酸激酶不可逆抑制剂。式I。
• METHOD FOR PREPARING AFATINIB AND INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：Xu Xuenong

  公开号：US20160083373A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Revealed in the present invention is a method for preparing Afatinib (I): using 2-nitrile-4-[4-(N,N-dimethylamino)-I-oxo-2-buten-I-yl]amino-5-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]aniline (II) and 4-fluoro-3-chloroaniline (III) as starting materials, and respectively performing a condensation and cyclization reaction with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (IV) to prepare Afatinib (I), wherein the method significantly reduces the manufacturing steps of Afatinib and greatly lower the costs. In addition, also provided in the present invention is a method for preparing an intermediate of Afatinib, wherein the method has a stable process, uses readily available starting materials, has a low cost, and all the reactions are classic reactions, suitable for meeting amplification requirements in the industry.

  本发明揭示了一种制备阿法替尼（I）的方法：使用2-腈基-4-[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺（II）和4-氟-3-氯苯胺（III）作为起始原料，分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（IV）进行缩合和环化反应制备阿法替尼（I），该方法显著减少了阿法替尼的制造步骤，大大降低了成本。此外，本发明还提供了一种制备阿法替尼中间体的方法，该方法具有稳定的工艺过程，使用易得的起始原料，成本低廉，并且所有反应均为经典反应，适合满足行业中的扩产需求。
• 一种阿法替尼合成工艺的改进方法
  申请人：常茂生物化学工程股份有限公司

  公开号：CN106565692A

  公开（公告）日：2017-04-19

  本发明公开了一种阿法替尼合成工艺的改进方法，属于有机合成的技术领域。本发明对阿法替尼合成工艺中氯化、胺化、醚化和还原反应进行了改进优化并提高了产品的收率及纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便、干净，具有较高的实用性。相比于现有技术，本发明对阿法替尼制备方法的改进克服了诸多不足，收率高，步骤简单，总收率约为71%，纯度为98%。其主要优点是步骤简化、反应条件温和、操作简便、收率高以及纯度高等，有利于工业化生产。
• 一种阿法替尼中间体的制备方法
  申请人：上海医药工业研究院

  公开号：CN107216317B

  公开（公告）日：2020-04-07

  本发明公开了一种阿法替尼中间体的制备方法。该方法包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式7所示的化合物、甲基亚磺酸钠和(S)‑3‑羟基四氢呋喃进行如下所示的反应，制得如式9所示的化合物。本发明的制备方法收率高、操作简单、成本低、更适用于工业化生产。