4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-6-nitroquinazolin-7-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-6-nitroquinazolin-7-ol
• 英文别名: 4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)-6-nitro-quinazolin-7-ol；4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-nitroquinazolin-7-ol；4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-nitroquinazolin-7-ol
• 化学式: C₁₄H₈ClFN₄O₃
• 分子量: 334.694
• InChiKey: ODEICIIOTUWISY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-6-nitroquinazolin-7-ol 在 盐酸 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三甲基铝 、 铁粉 、 三苯基膦 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 阿法替尼
  参考文献：
  名称：

  抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法，属于药物化学技术领域。该方法以2‑硝基‑5‑溴苯酚为原料，经过五步化学反应得到阿法替尼。该合成路线所用原料易得，工艺路线缩短，操作简单，产品收率高，易于工业化生产。

  公开号：

  CN105968103B
• 作为产物：
  描述：

  N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺 在 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-6-nitroquinazolin-7-ol
  参考文献：
  名称：

  靶向EGFR的新型构象受限抑​​制剂的设计，合成和生物学评估。

  摘要：

  这封信描述了构象受限的喹唑啉类似物的构建。结构-活性关系研究导致了铅化合物9n的鉴定。化合物9n对A431（WT，过表达）和H1975（[L858R / T790M]）癌细胞系表现出有效的体外活性，但对EGFR阴性癌细胞系（SW620，A549和K562）的效力明显较低。还在酶促测定和体内抗肿瘤研究中评估了化合物9n的效力。结果表明9n是针对野生型和T790M突变型EGFR激酶的有效激酶抑制剂。同时，与吉非替尼相比，以200 mg / kg的剂量口服9n在A431异种移植模型中产生了显着的抗肿瘤作用。

  DOI：

  10.1021/ml4002437

文献信息

• 含有锌结合基的不可逆EGFR抑制剂
  申请人：通化济达医药有限公司

  公开号：CN103896860B

  公开（公告）日：2016-02-17

  本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的含有锌结合基的不可逆EGFR抑制剂、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y、W、X、T、n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
• 一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN110963972A

  公开（公告）日：2020-04-07

  本发明揭示了一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途。所述喹唑啉衍生物如式I所示化合物，包括式I化合物药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物。本发明式I化合物与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经酪氨酸激酶抑制活性测定，式I化合物具有显著的抗肿瘤活性，可用于制备治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关疾病或病症的药物。本发明还提供了式I化合物的制备方法。
• 含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
  申请人：浙江大学

  公开号：CN106187919A

  公开（公告）日：2016-12-07

  本发明提供一种含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物，以4‑芳胺基喹唑啉为母核，通过特定的连接基与THP保护的羟胺一步缩合及后续的脱保护得到目标化合物。实验证明，在细胞水平上对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞(EGFR过表达的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)具有显著的增殖抑制作用，特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果，同时对Hela、HepG2等肿瘤细胞也有较好的抑制效果，可制备相应抗肿瘤细胞药物。结构通式如下：
• Development of a Small Molecule Downmodulator for the Transcription Factor Brachyury
  作者：Davis H. Chase、Adrian M. Bebenek、Pengju Nie、Saul Jaime‐Figueroa、Arseniy Butrin、Danielle A. Castro、John Hines、Brian M. Linhares、Craig M. Crews

  DOI：10.1002/anie.202316496

  日期：2024.4.2

  Brachyury is an oncogenic transcription factor whose overexpression drives chordoma growth. The downmodulation of brachyury in chordoma cells has demonstrated therapeutic potential, however, as a transcription factor it is classically deemed “undruggable”. Given that direct pharmacological intervention against brachyury has proven difficult, attempts at intervention have instead targeted upstream kinases. Recently, afatinib, an FDA‐approved kinase inhibitor, has been shown to modulate brachyury levels in multiple chordoma cell lines. Herein, we use afatinib as a lead to undertake a structure‐based drug design approach, aided by mass‐spectrometry and X‐ray crystallography, to develop DHC‐156, a small molecule that more selectively binds brachyury and downmodulates it as potently as afatinib. We eliminated kinase‐inhibition from this novel scaffold while demonstrating that DHC‐156 induces the post‐translational downmodulation of brachyury that results in an irreversible impairment of chordoma tumor cell growth. In doing so, we demonstrate the feasibility of direct brachyury modulation, which may further be developed into more potent tool compounds and therapies.

  摘要brachyury是一种致癌转录因子，其过度表达会促进脊索瘤的生长。下调脊索瘤细胞中的 brachyury 已被证明具有治疗潜力，然而，作为一种转录因子，它通常被认为是 "不可药用的"。鉴于针对 brachyury 的直接药理干预已被证明是困难的，干预尝试转而针对上游激酶。最近，美国 FDA 批准的激酶抑制剂阿法替尼被证明可以调节多个脊索瘤细胞系中的 brachyury 水平。在本文中，我们以阿法替尼为先导，采用基于结构的药物设计方法，在质谱分析和 X 射线晶体学的帮助下，开发出了 DHC-156，一种能更有选择性地结合 brachyury 并像阿法替尼一样有效地降低其调节水平的小分子。我们消除了这种新型支架的激酶抑制作用，同时证明了 DHC-156 能够诱导 brachyury 翻译后的下调，从而导致脊索瘤肿瘤细胞生长受到不可逆的损害。因此，我们证明了直接调控 brachyury 的可行性，这种方法可进一步开发为更有效的工具化合物和疗法。
• EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US10994015B2

  公开（公告）日：2021-05-04

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of receptor tyrosine kinase (RTK) proteins. In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand which binds to an E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effectuate ubiquitination, and therefore, degradation (and inhibition) of the target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，它们可用作受体酪氨酸激酶（RTK）蛋白的调节剂。特别是，本公开涉及双功能化合物，其一端含有与 E3 泛素连接酶结合的配体，另一端含有与靶蛋白结合的分子，从而使靶蛋白靠近泛素连接酶以实现泛素化，进而降解（和抑制）靶蛋白。本公开内容展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物可以治疗或预防因目标蛋白聚集或积聚而导致的疾病或失调。