N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基]脲 | 1430213-30-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基]脲
• 中文别名: 1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)脲
• 英文名称: ML216
• 英文别名: 1-(4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea；1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(5-pyridin-4-yl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)urea
• CAS: 1430213-30-1
• 化学式: C₁₅H₉F₄N₅OS
• 分子量: 383.329
• InChiKey: WMCOYUSJXXCHFH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.583±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:29.0(最大浓度 mg/mL);75.65(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

ML216 (CID-49852229) 是一种高效、选择性且具有抗肿瘤活性的 DNA 解旋酶 BLM（布洛姆综合征蛋白）抑制剂。其对 BLM636-1298 和全长 BLM 的 IC50 值分别为 0.97 μM 和 2.98 μM。

目标

Target	Value
BLM 636-1298 (细胞自由测定)	0.97 μM
BLM full-length (细胞自由测定)	2.98 μM

体外研究

ML216（12.5-50 µM，24-72 小时）处理能以浓度依赖的方式抑制 PSNF5 细胞的增殖，但不会影响 PSNG13 细胞。ML216 治疗会导致 PSNF5 细胞中姐妹染色单体交换（SCEs）频率显著增加，而对 PSNG13 细胞无此效应。

此外，ML216 增加了 PSNF5 细胞对杀虫菊素的敏感性，但在 BLM 缺失的同源 PSNG13 细胞中没有这种增敏作用。ML216 抑制全长 WRN（IC50 为 5 μM）和截断型 WRN (500-946)（IC50 为 12.6 μM)，其中前者对抑制更为敏感，是后者的 2.5 倍。BLM 对 ML216 的抑制比 WRN 稍微更敏感（基于 IC50 值，比例为 1.7 倍）。尽管 ML216 可以检测到 WRN 抑制，但它在人类细胞中似乎主要选择性地作用于 BLM。ML216 对 WRN+ 和 WRN− 细胞的抑制效果相同，并且对两种细胞类型均表现出相似的杀虫菊素敏感性。

细胞增殖测定

• 细胞系： PSNG5 和 PSNG13 细胞
• 浓度： 12.5 μM 或 50 µM
• 孵育时间： 24 小时、48 小时、72 小时
• 结果： 抑制了 PSNF5 细胞的增殖，但未影响 PSNG13 细胞，并且这种抑制作用是浓度依赖性的。

体内研究

尽管 ML216 在体外以相似的方式抑制序列相关的 BLM 和 WRN 解旋酶，但人类细胞中其生物学效应似乎主要依赖于 BLM，这表明 ML216 的作用机制在体内可能具有特异性。通过共晶结构分析 BLM 与抑制剂的复合物将很有帮助。体内细胞线索可能会诱导 WRN 特定构象从而使其对 ML216 抗性增加。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻重氮 在 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基]脲
  参考文献：
  名称：

  揭示人类布卢姆综合征蛋白选择性抑制剂的变构作用模式

  摘要：

  BLM（布卢姆综合征蛋白）是一种 RECQ 家族解旋酶，参与复杂 DNA 结构的溶解和修复中间体。综合致死率分析表明 BLM 是一系列 DNA 损伤反应缺陷癌症的有希望的靶标；然而，目前缺乏具有明确机制的选择性小分子抑制剂。在这里，我们通过 DNA 结合易位中间体的变构捕获，鉴定并表征了 BLM ATP 酶偶联 DNA 解旋酶活性的特异性抑制剂。 BLM-DNA-ADP-抑制剂复合物的晶体结构识别出迄今为止未知的域间界面，其打开和关闭对于单链DNA的易位是不可或缺的，并且为药物发现提供了高度选择性的口袋。与其他 RECQ 解旋酶结构的比较提供了通过 BLM 进行霍利迪连接的分支迁移的模型。

  DOI：

  10.7554/elife.65339

文献信息

• METHOD FOR PRODUCING HOMOZYGOUS CELLS
  申请人：Osaka University

  公开号：EP3792347A1

  公开（公告）日：2021-03-17

  The purpose of the present invention is to provide a technique by which a site-specific homozygote can be efficiently acquired by increasing cross efficiency and a homozygote in a genome modification-free state can be easily obtained. A method for producing homozygous cells, said method including: (A) a step for, into cells having a heterozygous mutation at a target site, introducing heterozygouse allele specific cleavage of DNA double strand of homologous chromosomes and thus inducing crossing in the presence of a Bloom's syndrome protein inhibitor to thereby give homozygous cells at the target site; and (B) a step for selecting the homozygous cells.

  本发明的目的是提供一种技术，通过提高杂交效率，可以有效地获得位点特异的同源基因，并且可以容易地获得无基因组修饰状态的同源基因。一种生产同源细胞的方法，所述方法包括：(A)在目标位点具有杂合突变的细胞中，引入同源染色体DNA双链的杂合等位基因特异性裂解，从而在布卢姆综合征蛋白抑制剂存在下诱导杂交，从而获得目标位点的同源细胞的步骤；以及(B)选择同源细胞的步骤。
• Compositions and methods to treat cancer
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US11530413B2

  公开（公告）日：2022-12-20

  The disclosure provides novel personalized therapies, kits, transmittable forms of information and methods for use in treating patients having cancer, wherein the cancer is amenable to therapeutic treatment with an inhibitor, e.g., an inhibitor of any of the targets disclosed herein. Kits, methods of screening for candidate inhibitors, and associated methods of treatment are also provided.

  本公开提供了用于治疗癌症患者的新型个体化疗法、试剂盒、可传输形式的信息和方法，其中癌症可接受抑制剂的治疗，如本文公开的任何靶点的抑制剂。还提供了试剂盒、筛选候选抑制剂的方法以及相关的治疗方法。
• Synthesis and SAR studies of 5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine derivatives as potent inhibitors of Bloom helicase
  作者：Andrew S. Rosenthal、Thomas S. Dexheimer、Opher Gileadi、Giang H. Nguyen、Wai Kit Chu、Ian D. Hickson、Ajit Jadhav、Anton Simeonov、David J. Maloney

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.08.025

  日期：2013.10

  Human cells utilize a variety of complex DNA repair mechanisms in order to combat constant mutagenic and cytotoxic threats from both exogenous and endogenous sources. The RecQ family of DNA helicases, which includes Bloom helicase (BLM), plays an important function in DNA repair by unwinding complementary strands of duplex DNA as well as atypical DNA structures such as Holliday junctions. Mutations of the BLM gene can result in Bloom syndrome, an autosomal recessive disorder associated with cancer predisposition. BLM-deficient cells exhibit increased sensitivity to DNA damaging agents indicating that a selective BLM inhibitor could be useful in potentiating the anticancer activity of these agents. In this work, we describe the medicinal chemistry optimization of the hit molecule following a quantitative high-throughput screen of >355,000 compounds. These efforts lead to the identification of ML216 and related analogs, which possess potent BLM inhibition and exhibit selectivity over related helicases. Moreover, these compounds demonstrated cellular activity by inducing sister chromatid exchanges, a hallmark of Bloom syndrome. Published by Elsevier Ltd.
• COMPOSITIONS AND METHODS TO TREAT CANCER
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP3655004A2

  公开（公告）日：2020-05-27
• METHODS OF INHIBITING PROLIFERATIVE CELLS
  申请人：IDEAYA BIOSCIENCES, INC.

  公开号：US20210371855A1

  公开（公告）日：2021-12-02

  The present invention provides methods of negatively modulating the Werner protein (WRN) to inhibit proliferative cells characterized by high microsatellite instability (MSI-H), for example to treat proliferative diseases (such as cancer) characterized by high MSI (MSI-H). Further provided are compositions used in such methods.