PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）蛋白家族参与调控多种细胞功能，包括细胞存活、生长、代谢及血糖稳态等。PI3K的活性升高通常与多种癌症相关。如其名所示，PI3K可磷酸化膜磷脂磷脂酰肌醇（PI），具体作用于第3位碳原子。尽管PI在细胞膜中占比不大，较之磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸的含量更少，在脑细胞膜中却较为丰富，占总磷脂的10%左右。

PI3K可分为三大类，其结构与功能各不相同。其中，I类PI3K是研究最为广泛的一类，为异源二聚体，由调节亚基和催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，能与特定靶蛋白结合，通常被称为p85；目前已知有6种调节亚基，大小范围从50到110kDa不等。催化亚基包括四种类型：p110α、β、δ、γ，其中仅δ限于白细胞内，其余则广泛分布于各种细胞中。

PI3K的激活通常涉及多种生长因子和信号传导复合物，如成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血管生成素I（Ang1）以及胰岛素等。这些因子能通过激活受体酪氨酸激酶（RTK），引起自磷酸化，并为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供一个停泊位点，从而启动PI3K的活化过程。在某些情况下，如胰岛素激活其受体后，则需募集胰岛素受体底物蛋白（IRS）来促进PI3K结合；同样地，在整连蛋白（非RTK）被激活时，粘着斑激酶（FAK）作为接头蛋白将PI3K通过p85停泊。无论何种情况，p85亚基的SH2和SH3结构域均会与磷酸化位点结合。

PI3K活化后，启动多种磷脂中间体的磷酸化反应。特别相关的如PIP2转化为PIP3，这一过程与癌症密切相关。AKT作为下游效应因子，通过磷酸化多种酶、激酶及转录因子等调控细胞功能。例如，AKT激活AS160（一种AKT底物），促进GLUT4转运蛋白的转位和肌细胞对葡萄糖的吸收；还磷酸化GSK3β抑制其活性，从而促进葡萄糖代谢并调节细胞周期；AKT进一步通过磷酸化TSC1/2（结节性硬化复合体）来阻止其对小G蛋白Rheb（雷帕霉素类似物脑富集同源物）的负调控，使得Rheb富集，并激活对雷帕霉素敏感的mTOR复合体（mTORC1），这些作用可增强蛋白质翻译并促进细胞生长。

作为蛋白质激酶家族的新成员，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）属于磷酯酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）。mTOR是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中被发现的。科学家们在研究中发现结构相似的免疫抑制剂FK506和雷帕霉素都能与相同的靶蛋白FKBP12结合，但发挥作用机制不同。雷帕霉素-FKBP12复合物不能与钙调素结合，并且不抑制T细胞早期激活或直接减少细胞因子合成；相反，它通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，在G1期至S期阻止T淋巴细胞及其他细胞的进程。由于mTOR在细胞增殖、分化、转移和存活中的关键作用，已成为癌症治疗的一个新靶点。