5-(2-氨基-8-氟[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)-N-(叔丁基)-3-吡啶磺酰胺 | 1159824-67-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 5-(2-氨基-8-氟[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)-N-(叔丁基)-3-吡啶磺酰胺
• 英文名称: CZC24832
• 英文别名: 5-(2-Amino-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-N-tert-butylpyridine-3-sulfonamide
• CAS: 1159824-67-5
• 化学式: C₁₅H₁₇FN₆O₂S
• 分子量: 364.403
• InChiKey: RXRZPHQBTHQXSV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.51
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇；温和加热下 DMSO 中≥6.07 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P337+P313
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

简介

5-(2-氨基-8-氟[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)-N-(叔丁基)-3-吡啶磺酰胺是首个PI3Kγ选择性抑制剂，其IC50值为27 nM。与PI3Kβ相比，它具有10倍的选择性；与PI3Kα和PI3Kδ相比，则高出了100倍以上。

体外研究

CZC24832对PI3Kγ表现出优异的选择性。在针对154个脂质及蛋白激酶及其他922种蛋白质的高通量筛选中，仅检测到两个脱靶蛋白（PI3Kβ和PIP4K2C）处于100倍选择性的范围内。尽管人类与啮齿动物中的PI3K亚型序列高度保守，但CZC24832在小鼠和大鼠中的效力比在人类中低2至4倍；然而，其选择性窗口仍然得以保留。在BT系统中，CZC24832能够抑制IL-17A（IC50 = 1.5 μM），并抑制B细胞活化标志物如IL-6和IgG的产生。此外，在人脐静脉内皮细胞等T细胞系统中，它强烈抑制了IL17A的生成，这表明PI3Kγ激酶活性在TH17的功能中起着广泛的作用，并且CZC24832能够抑制TH17细胞的分化。

体内研究

在IL-8依赖性气囊模型中，CZC24832导致了剂量依赖性的粒细胞募集减少，与不含PI3Kγ的小鼠中的抑制程度一致。在治疗胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型时，每天口服10毫克/千克的CZC24832两次，显著减少了骨和软骨破坏以及整体临床参数的变化。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 5-(2-氨基-8-氟[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)-N-(叔丁基)-3-吡啶磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  SAR studies around a series of triazolopyridines as potent and selective PI3Kγ inhibitors

  摘要：

  Herein we describe the SAR of a novel series of 6-aryl-2-amino-triazolopyridines as potent and selective PI3K gamma inhibitors. The 6-aryl-triazolopyridine core was identified by chemoproteomic screening of a kinase focused library. Rapid chemical expansion around a bi-functional core identified the key features required for PI3K gamma activity and selectivity. The series was optimized to afford 43 (CZC19945), a potent PI3K gamma inhibitor with high oral bioavailability and selectivity over PI3K alpha and PI3K delta. Modification to the core afforded 53 (CZC24832) which showed increased selectivity over the entire kinome in particular over PI3K beta. (c) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.06.049

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。
• [EN] BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR HER3 DEGRADATION AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS BIFONCTIONNELS DESTINÉS À LA DÉGRADATION D'HER3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017117474A1

  公开（公告）日：2017-07-06

  The present invention provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties for a HER family protein, such as Her3. The present invention also provides methods for the targeted degradation of a HER family protein through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the HER family protein which can be utilized in the treatment of disorders modulated by a HER family protein.

  本发明提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物，用于HER家族蛋白质，如Her3。本发明还提供了一种通过使用将泛素连接酶结合基团与能够结合到HER家族蛋白质的配体相连的双功能化合物来靶向降解HER家族蛋白质的方法，该方法可用于治疗受HER家族蛋白质调节的疾病。