4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈 | 957054-30-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 中文名称: 4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈
• 中文别名: 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶；2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶
• 英文名称: pictilisib
• 英文别名: GDC0941；4-(2-(1H-indazol-4-yl)-6-((4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morpholine；2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonylpiperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidine；pictrelisib；RG-7321；2-(1H-indazol-4-yl)-6-((4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidine；4-[2-(1H-indazol-4-yl)-6-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]morpholine
• CAS: 957054-30-7
• 化学式: C₂₃H₂₇N₇O₃S₂
• 分子量: 513.644
• InChiKey: LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >200oC (dec.)
• 密度：
  1.53±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  29350090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P310
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  室温和干燥环境下使用。

制备方法与用途

生物活性

Pictilisib (GDC-0941) 是一种有效的 PI3Kα/δ 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 3 nM，对 p110β(11 倍) 和 p110γ(25 倍) 具有适度的选择性。它还诱导自噬和凋亡。Phase 2。

体外研究

GDC-0941 等效作用于 PI3Kα 和 PI3Kδ，以及 PI3Kα 突变型 E545-K 和 H1047-R，并选择性作用于 PI3Kβ(10 倍) 和 PI3Kγ(25 倍)，尤其更有效地作用于 PI3K II、III 和 IV 类成员，包括 C2β、Vps34、DNA-PK 和 mTOR。GDC-0941 作用于 U87MG、PC3 和 MDA-MB-361 细胞，有效抑制 Akt 磷酸化，IC50 分别为 46 nM、37 nM 和 28 nM。此外，它还抑制这些细胞的增殖，IC50 分别为 0.95 μM、0.14 μM、0.28 μM 和 0.72 μM。

GDC-0941 可以有效抑制对 Trastuzumab 敏感和不敏感的 HER2 扩增细胞的增殖，IC50 范围为 149-944 nM。此外，它还能够抑制 PIK3CA 突变的 HER2 扩增细胞的增殖，并有效抑制对 Trastuzumab 抗性的 HER2 扩增乳腺癌细胞的增殖和活力。

GDC-0941 显著抑制 HCT116、DLD1 和 HT29 细胞的生长，GI50 分别为 1081 nM、1070 nM 和 157 nM。

体内研究

在微粒体中，GDC-0941 只有有限的代谢，口服生物利用度为 78%。每天按 75 mg/kg 剂量给药，可以显著抑制携带人 U87MG 恶性胶质瘤移植瘤的小鼠肿瘤生长，肿瘤生长抑制率为 83%。

此外，每天按 150 mg/kg 剂量口服处理，可以有效抑制携带 HER2 扩增且对 Trastuzumab 抗性的 MDA-MB-361.1 移植瘤小鼠的肿瘤生长，并显著延迟肿瘤衰退。在这一过程中观察到了强烈的诱导性凋亡现象。

表格

PI3Kα/β/γ	IC50 (nM)
PI3Kα	<30
PI3Kδ	<30
PI3Kβ	>100
PI3Kγ	>250
mTOR	580 nM

注：表中 IC50 值仅为示例，实际数值请参阅原始文献。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈 、 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 以67%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Preclinical Evaluation of a Fluorine-18 (¹⁸F)-Labeled Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor for Breast Cancer Imaging

  摘要：

  Breast cancer is one of the commonest malignancies in women, especially in middle-aged and elderly women. Abnormal activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin (PI3K/AKt/mTOR) pathway has been found to be involved in breast cancer proliferation. Pictilisib (GDC-0941) is a potent inhibitor of PI3K with high affinity and is undergoing phase 2 clinical trials. In this study, we aimed to develop a noninvasive PI3K radiotracer to help determine the mechanism of the PI3K/AKt/mTOR pathway to aid in diagnosis. We designed a new F-18-radiolabeled radiotracer based on the structure of pictilisib, to evaluate noninvasively abnormal activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway. To increase the water solubility, and to decrease hepatobiliary and gastrointestinal uptake of the tracer, pictilisib was modified with triethylene glycol di(p-toluenesulfonate) (TsO-PEG(3)-OTs) to obtain TsO-PEG(3)-GDC-0941 as the precursor for F-18 labeling. A nonradiolabeled reference compound [F-19]-PEG(3)-GDC-0941 was also prepared. Breast cancer cell lines, MCF-7 and MDA-MB-231, were used as high- and low-expression PI3K models, respectively. PET imaging and ex vivo biodistribution assays of [F-18]-PEG(3)-GDC-0941 in MCF-7 and MDA-MB-231 xenografts were also performed, and the results were compared. The precursor compound and reference standard compound were successfully synthesized and identified using NMR and mass spectroscopy. The F-18 radiolabeling was achieved with a high yield (61 +/- 1%) at a high molar activity (2100 +/- 100 MBq/mg). MicroPET images and biodistribution studies showed a higher uptake of the radiotracer in MCF-7 tumors than in MDA-MB-231 tumors (7.56 +/- 1.01%ID/g vs 4.07 +/- 0.68%ID/g, 1 h postinjection). Additionally, the MCF-7 tumor uptake was significantly decreased when a blocking dose of GDC-0941 was coinjected, indicating high specificity. The liver was found to be the major excretory organ with 5.82 +/- 0.88%ID/g at 30 min postinjection for MCF-7 mice. This radiotracer holds great potential for patient screening, diagnosis, and therapy prediction of PI3K-related diseases.

  DOI：

  10.1021/acs.molpharmaceut.9b00690
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯噻吩并[3,2-D]嘧啶 在 titanium(IV) isopropylate 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 氯仿 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈
  参考文献：
  名称：

  TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS

  摘要：

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：（1）识别患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和（2）向受试者施用（i）PI3激酶抑制剂和（ii）HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以联合治疗有效的剂量进行施用。

  公开号：

  US20130102595A1

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203404A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds of formula I. The compounds are inhibitors of the Src Homolgy-2 phosphatase (SHP2) and thus useful in the treatment of Noonan Syndrome, Leopard Syndrome and cancer.

  本发明涉及式I的化合物。这些化合物是Src同源-2磷酸酶（SHP2）的抑制剂，因此在努南综合征、豹纹综合征和癌症的治疗中有用。
• [EN] NOVEL 2-PIPERIDIN-1-YL-ACETAMIDE COMPOUNDS FOR USE AS TANKYRASE INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS 2-PIPERIDIN-1-YL-ACETAMIDE UTILISABLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE TANKYRASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013012723A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  The present invention provides for compounds of formula (I), wherein R1-R5 and L are defined herein. The present invention also provides for pharmaceutical compositions and combinations comprising a compound of formula (I) as well as for the use of such compounds as tankyrase inhibitors and in the treatment of Wnt signaling and tankyrase 1 and 2 signaling related disorders which include, but are not limited to, cancer.

  本发明提供了式(I)的化合物，其中R1-R5和L在此处定义。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物和组合物，以及将这些化合物用作坦基酶抑制剂以及用于治疗Wnt信号和坦基酶1和2信号相关疾病的用途，包括但不限于癌症。
• BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Revolution Medicines, Inc.

  公开号：US20210139517A1

  公开（公告）日：2021-05-13

  The present disclosure is directed to modulators of SOS1 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.

  本公开涉及SOS1的调节剂及其在治疗疾病中的应用。还公开了包含相同成分的药物组合物。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。