[4-[2-[(16Z,24Z,26Z,28Z)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate | 162635-04-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: [4-[2-[(16Z,24Z,26Z,28Z)-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-yl]propyl]-2-methoxycyclohexyl] 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoate
• CAS: 162635-04-3
• 化学式: C₅₆H₈₇NO₁₆
• 分子量: 1030.3
• InChiKey: CBPNZQVSJQDFBE-DYFDTRMFSA-N

物化性质

• 熔点：
  99-101°C
• 沸点：
  1048.4±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21
• 闪点：
  587.8℃
• 溶解度：
  易溶于可溶于氯仿、甲醇。
• 颜色/状态：
  White to off-white powder
• 解离常数：
  No ionizable functional groups

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  73
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  242
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  16

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990

制备方法与用途

概述

替西罗莫司（temsirolimus），又称西罗莫司酯化物，是由辉瑞医药研发的一种靶向性抗肿瘤药物，用于治疗进展性肾癌。它是首个针对肾癌的靶向治疗药物，并且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。

相关研究

mTOR激酶在调节细胞增殖、生长和存活方面起着重要作用。体外研究表明，替西罗莫司通过抑制mTOR激酶导致血管内皮生长因子（VEGF）水平下降，进而阻止新生血管的发展，最终导致癌细胞死亡。

应用

在我国尚未上市，但国外的临床试验结果显示，替西罗莫司对晚期肾癌有较好的疗效，具有广阔的应用前景。

药理作用

mTOR是一种多功能激酶，属于磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）蛋白激酶家族成员。作为PI3K/AKT信号通路的下游效应蛋白，其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相关的蛋白质合成。肾透明细胞癌中普遍存在PI3K-AKT-mTOR信号传导通路的过度激活。

制备

1. 坦罗莫司半成品制备：将8.3g粗品（纯度75.68%，西罗莫司3.47%，异构体16.48%）溶解于25mL乙酸乙酯中，上样至正相硅球填料柱进行梯度洗脱。在20℃条件下收集组分，并在30℃下减压浓缩至干，得到纯度为84.78%，西罗莫司0.02%，异构体13.28%的半成品。

2. 进一步精制：通过后续处理，最终获得高纯度的替西罗莫司产品。

体内与体外研究

• 体外研究：替西罗莫司抑制核糖体蛋白S6磷酸化。在PTEN阳性的DU145细胞中比在PTEN阴性的PC-3细胞中更为有效，且能够显著抑制细胞生长和克隆存活，作用呈浓度依赖性。对原代人淋巴细胞性白血病（ALL）细胞的处理也显示了显著抑制增殖并诱导凋亡的效果。

• 体内研究：替西罗莫司以20 mg/kg剂量腹腔注射，每周5天，能够显著延迟DAOY移植瘤生长。在较高剂量（100 mg/kg）下单独给药一周内，肿瘤体积下降37%。处理两周也延缓了对Rapamycin耐受的U251移植瘤生长。此外，在患Huntington疾病的小鼠模型中，替西罗莫司能够抑制mTOR并改善多种行为任务表现。它还能够在皮下诱导显著的抗癌反应，并在携带人ALL的NOD/SCID移植瘤模型中降低外周血膨胀和脾肿大。

这些研究结果表明替西罗莫司具有良好的治疗潜力，特别是在抗肿瘤方面显示出显著效果。