6-(1H-吲哚-5-基)-4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶 | 1062159-35-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 6-(1H-吲哚-5-基)-4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶
• 英文名称: 4-[6-(1H-indol-5-yl)-1-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine
• CAS: 1062159-35-6
• 化学式: C₂₈H₃₀N₈O
• 分子量: 494.6
• InChiKey: FPEIJQLXFHKLJV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.43
• 溶解度：
  溶于 DMSO > 10 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  88
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

WAY-600 是一种有效且选择性的 ATP 竞争型 mTOR 抑制剂，其抑制重组 mTOR 酶的 IC50 值为 9 nM。WAY-600 能够阻断 mTOR 复合体 1/2 (mTORC1/2) 的组装和激活。

靶点

mTOR	9 nM (IC50)
mTORC1
mTORC2
PI3K alpha	1.96 μM (IC50)
PI3K gamma	8.45 μM (IC50)

体外研究

WAY-600 在浓度和时间依赖性方面对 HepG2 和 Huh-7 细胞的活力表现出抑制作用。在 WAY-600 (1-1000 nM) 处理下，HepG2 细胞集落数量显著减少。同时，WAY-600 还能抑制 BrdU 在 HepG2 细胞中的掺入。WAY-600 以剂量依赖性的方式增加 caspase-3 和 caspase-9 的活性，在 HepG2 细胞中表现出作用。WAY-600 干扰 mTORC1 (mTOR-Raptor 结合) 和 mTORC2 (mTOR-Rictor 结合) 的组装，几乎完全抑制了 mTORC1（通过 p-S6K1 和 p-4E-BP1 活性表示）和 mTORC2 的激活。

体内研究

WAY-600 (10 mg/kg，每日给药) 在裸鼠中抑制 HepG2 肿瘤的生长。接受 WAY-600 给药的小鼠的 HepG2 肿瘤增长明显低于对照组小鼠的肿瘤增长。重要的是，在共用 MEK-162 (2.5 mg/kg，p.o. 每日给药) 的情况下，WAY-600 的抗肿瘤活性进一步增强。

文献信息

• PYRAZOLOPYRIMIDINE ANALOGS AND THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS
  申请人：Zask Arie

  公开号：US20080234262A1

  公开（公告）日：2008-09-25

  The present invention relates to Pyrazolopyrimidine Analogs, methods of making Pyrazolopyrimidine Analogs, compositions comprising a Pyrazolopyrimidine Analog, and methods for treating mTOR-related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a Pyrazolopyrimidine Analog. The invention also relates to treating PI3K-related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a Pyrazolopyrimidine Analog.

  本发明涉及吡唑吡嘧啶类似物，制备吡唑吡嘧啶类似物的方法，包含吡唑吡嘧啶类似物的组合物，以及治疗mTOR相关疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的吡唑吡嘧啶类似物。该发明还涉及治疗PI3K相关疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的吡唑吡嘧啶类似物。
• [EN] COMBINATIONS OF AN ERK INHIBITOR AND A TOR INHIBITOR AND RELATED METHODS<br/>[FR] COMBINAISONS D'UN INHIBITEUR DE ERK ET D'UN INHIBITEUR DE TOR ET MÉTHODES ASSOCIÉES
  申请人：CELGENE AVILOMICS RES INC

  公开号：WO2016025651A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention provides methods of treating, stabilizing or lessening the severity or progression of a disease or disorder associated with one or both of ERK1 and ERK2.

  本发明提供了用于治疗、稳定或减轻与ERK1和ERK2中的一种或两种相关的疾病或障碍的方法。
• IDENTIFICATION OF LKB1 MUTATION AS A PREDICTIVE BIOMARKER FOR SENSITIVITY TO TOR KINASE INHIBITORS
  申请人：Signal Pharmaceuticals, LLC

  公开号：EP2992878A1

  公开（公告）日：2016-03-09

  The invention provides a TOR kinase inhibitor for use in a method for treating non-small cell lung carcinoma, cervical cancer or Peutz-Jeghers Syndrome, wherein the method comprises administering the TOR kinase inhibitor to a patient having non-small cell lung carcinoma, cervical cancer or Peutz-Jeghers Syndrome characterized by a LKB1 gene or protein loss or mutation, relative to wild type, wherein the TOR kinase inhibitor is 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one or a pharmaceutically acceptable salt, clathrate, solvate, stereoisomer, or tautomer thereof. The TOR kinase inhibitor can be used use in a method for treating non-small cell lung carcinoma, cervical cancer or Peutz-Jeghers Syndrome, wherein the the TOR kinase inhibitor is administered in combination with one or more agents selected from 2-deoxyglucose, metformin, phenformin and pemetrexed. The TOR kinase inhibitor can further be used for predicting the likelihood of a patient having non-small cell lung carcinoma, cervical cancer or Peutz-Jeghers Syndrome being responsive to TOR kinase inhibitor therapy.

  本发明提供一种TOR激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的方法，其中该方法包括向患有非小细胞肺癌、宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的患者施用TOR激酶抑制剂、其中TOR激酶抑制剂是1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐、螯合物、溶胶、立体异构体或同系物。TOR激酶抑制剂可用于治疗非小细胞肺癌、宫颈癌或Peutz-Jeghers综合征的方法中，其中TOR激酶抑制剂与一种或多种选自2-脱氧葡萄糖、甲福明、苯福明和培美曲塞的药物联合给药。TOR激酶抑制剂还可用于预测非小细胞肺癌、宫颈癌或佩兹-杰格综合征患者对TOR激酶抑制剂治疗产生反应的可能性。
• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。
• Compositions and methods for treating or preventing dermal disorders
  申请人：DREXEL UNIVERSITY

  公开号：US10695326B2

  公开（公告）日：2020-06-30

  The present invention includes compositions and methods for treating or preventing certain dermal disorders including dermal atrophy, pseudoscars, actinic keratosis, seborrheic or actinic keratoses, lentigines, focal areas of dermal thickening, and coarse wrinkles. In certain embodiments, the compositions useful within the invention comprise a therapeutically effective amount of a mTORC1 inhibitor and a dermatologically acceptable carrier.

  本发明包括用于治疗或预防某些真皮疾病的组合物和方法，这些疾病包括真皮萎缩、假性疤痕、光化性角化病、脂溢性或光化性角化病、色斑、真皮增厚的局灶性区域和粗皱纹。在某些实施方案中，本发明的组合物包含治疗有效量的 mTORC1 抑制剂和皮肤病学上可接受的载体。