2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪 | 475110-96-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪
• 英文名称: 4-[4-[2-(difluoromethyl)benzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]morpholine
• 英文别名: 4,4'-(6-(2-(Difluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diyl)dimorpholine
• CAS: 475110-96-4
• 化学式: C₁₉H₂₁F₂N₇O₂
• 分子量: 417.4
• InChiKey: HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  217-219 °C(Solv: ethanol (64-17-5))
• 沸点：
  640.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.57
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 20 mg/ml）或乙醇（加热时高达 2.5 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  81.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

ZSTK474能够抑制I型PI3K亚型，在无细胞试验中其IC50值为37 nM，并对PI3Kδ表现出最强的抑制作用。该化合物已进入1/2期临床研究。

靶点

• PI3Kδ (Cell-free assay): 4.6 nM
• PI3Kα (Cell-free assay): 16 nM
• PI3K (Cell-free assay): 37 nM
• PI3Kβ (Cell-free assay): 44 nM
• PI3Kγ (Cell-free assay): 49 nM

体外研究

在1 μM浓度下，ZSTK474有效降低PI3K活性至对照组水平的4.7%，而LY2194002仅降低了44.6%。ZSTK474抑制重组p110β、-γ和-δ活性的IC50分别为17 nM、53 nM和6 nM。ZSTK474对一组39个人类癌细胞系表现出有效的抗增殖活性，平均GI50为0.32 μM，优于LY294002（7.4 μM）与wortmannin（10 μM）。在1 μM浓度下，ZSTK474治疗可阻断小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)中血小板源生长因子诱导的胞膜边缘波动和PIP3产生。10 μM ZSTK474可诱导OVCAR3细胞凋亡，并导致G1期完全阻滞，但不会引起A549细胞凋亡。0.5 μM ZSTK474治疗显著减少磷酸化的Akt 和GSK-3β水平及细胞周期蛋白D1蛋白质的表达。此外，ZSTK474剂量依赖性地抑制其他参与细胞增殖调节的下游信号组分，包括FKHRL1、FKHR、TSC-2、mTOR和p70S6K的磷酸化。在0.1 μM下，ZSTK474不抑制mTOR；甚至在100 μM浓度下，也仅抑制少于40%的mTOR活性。该化合物还在体外表现出有效的抗血管生成活性，阻断人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中由VEGF诱导的细胞迁移和管腔形成，并通过RXF-631L细胞抑制HIF-1α表达与VEGF分泌。ZSTK474还能够抑制伴刀豆球蛋白A激活的T细胞中IFNγ 和IL-17的产生，同时通过成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)抑制增殖和PGE(2)的产生。

体内研究

口服给药后，ZSTK474剂量依赖性地抑制皮下植入的小鼠B16F10黑色素瘤的生长，在第14天时分别以100、200或400 mg/kg剂量产生28.5%、7.1%或4.9%的肿瘤消退，效果优于其他四种主要抗癌药（irinotecan、cisplatin、doxorubicin和5-fluorouracil）的最大耐受剂量（分别为96%、35.7%、24%和68.3%）。400 mg/kg的ZSTK474完全抑制了小鼠体内A549、PC-3和WiDr的生长，并诱导了A549移植瘤的消退。此外，ZSTK474显著抑制RXF-631L异种移植模型中的肿瘤生长，并与微脉管数量在ZSTK474处理的小鼠体内的显著减少一致。在大鼠体内研究中，ZSTK474口服给药可改善佐剂性关节炎的发展。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(4-氯-6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉 以87的产率得到2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二吗啉基-1,3,5-三嗪
  参考文献：
  名称：

  Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as effective ingredient

  摘要：

  本发明涉及由式I表示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，以及含有该杂环化合物作为有效成分的抗肿瘤剂： 其中X代表氮原子或CH；R1代表CHnF3-n（其中n为1或2），羟基C1-C6烷基，NHR6（其中R6代表氢原子或COR（其中R代表氢原子，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基））；R2代表吗啡环（可以被取代为一到四个C1-C6烷基），硫代吗啡环，哌啶环，吡咯烷基（可以被羟基C1-C6烷基取代），噁唑烷基（可以被一到两个C1-C6烷基取代）或四氢-1,4-噻唑-1-氧-4-基；R3和R4各自代表氢原子或C1-C6烷基；R5代表氢原子，氨基或羟基。

  公开号：

  US20060247232A1

文献信息

• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• 4-PHENOXY-6-ARYL-1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE AND N-ARYL-6-ARYL-1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDIN-4-AMINE COMPOUNDS, THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
  申请人：Bursavich Matthew Gregory

  公开号：US20100015141A1

  公开（公告）日：2010-01-21

  The invention relates to 4,6-disubstituted-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine compounds, including 4-phenoxy-6-aryl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and N-aryl-6-aryl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine compounds of the Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the constituent variables are as defined herein, compositions comprising the compounds, and methods for making and using the compounds.

  本发明涉及4,6-二取代-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物，包括4-苯氧基-6-芳基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶和N-芳基-6-芳基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺的化合物，其化学式为I： 或其药用可接受盐，其中组成变量如本文所述，包含该化合物的组合物，以及制造和使用这些化合物的方法。
• 7H-PYRROLO[2,3-H]QUINAZOLINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESIS
  申请人：Venkatesan Aranapakam Mudumbai

  公开号：US20090227575A1

  公开（公告）日：2009-09-10

  A 7H-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compound of the formula I wherein Ar, R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , and n are as defined in the specification, and methods for making same.

  一个7H-吡咯[2,3-h]喹唑啉化合物的公式I 其中Ar，R1，R2，R7，R8，R9，R10，R11，R12和n如说明书中所定义，以及制造相同的方法。
• Use of Inhibitors of the Activity or Function of PI3K
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20150342951A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The invention relates to new uses of PI3K inhibitors, wherein said inhibitors have an inhibitory action on the PI3K isoform delta for the treatment of immunopathology in a subject suffering from a disease or disorder selected from malaria, leishmaniasis, trypanosomiasis, toxoplasmosis and/or neurocysticercosis, via functional inhibition of TLR9 of the infected subject.

  该发明涉及PI3K抑制剂的新用途，其中所述抑制剂对PI3K同工酶δ具有抑制作用，用于治疗患有疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病和/或神经囊虫病等疾病或紊乱的受试者的免疫病理学，通过对感染受试者的TLR9的功能抑制。
• (2-ARYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL)MORPHOLINE COMPOUNDS, THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
  申请人：Chen Zecheng

  公开号：US20100003250A1

  公开（公告）日：2010-01-07

  The invention relates to 2-aryl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds of the Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the constituent variables are as defined herein, compositions comprising the compounds, and methods for making and using the compounds.

  这项发明涉及Formula I的2-芳基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉化合物或其药用可接受的盐，其中组分变量如本文所定义，包括这些化合物的组合物，以及制备和使用这些化合物的方法。