MK2206 dihydrochloride | 1032350-13-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: MK2206 dihydrochloride
• 英文别名: MK-2206；8-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-9-phenyl-1,2,4-triazolo[3,4-f][1,6]naphthyridin-3(2H)-one dihydrochloride；8-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-9-phenyl-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,6]naphthyridin-3-one dihydrochloride；MK-2206*2HCl；[1-[4-(3-oxo-9-phenyl-2H-[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,6]naphthyridin-8-yl)phenyl]cyclobutyl]azanium;chloride
• CAS: 1032350-13-2
• 化学式: C₂₅H₂₁N₅O*2ClH
• 分子量: 480.397
• InChiKey: LFYOZCBFOSSLNJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >255°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（升温时高达 10 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.66
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  83.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

药理作用

MK-2206 2HCl是由美国默克公司研究发现的第一个进入临床阶段的Akt小分子变构抑制剂。最初的研究人员筛选发现，除了具有一定的Akt抑制活性外，它还对不同亚型的Akt有选择性。在未激活前，Akt主要以“PH-in”的构象存在，其磷酸激酶催化区与结构域处于折叠状态，并通过短肽Link上的变构位点产生特殊交互。而MK-2206 2HCl能与此变构位点结合，锁定Akt的“PH-in”状态，限制其构象改变，从而抑制Akt激活，阻止Akt调节的下游信号分子（如结节性硬化症2蛋白、PRAS40及核糖体S6蛋白）磷酸化。

生物活性

MK-2206 2HCl是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为8 nM/12 nM/65 nM；对其他250种蛋白激酶没有抑制作用。它在第二期临床试验（Phase 2）中有良好的表现，能够诱导肿瘤细胞自噬和凋亡。

特征

MK-2206是第一个进入临床阶段的Akt小分子变构抑制剂。

生物活性

MK-2206 2HCl是一种高度选择性的Akt1/2/3抑制剂，在无细胞试验中IC50分别为8 nM/12 nM/65 nM；对其他250种蛋白激酶没有抑制作用。它不仅能够诱导肿瘤细胞自噬和凋亡，还在第二期临床试验（Phase 2）中有显著效果。

靶点

Target	Value
Akt1 (Cell-free assay)	8 nM
Akt2 (Cell-free assay)	12 nM
Akt3 (Cell-free assay)	65 nM

体外研究

MK-2206是一种变构抑制剂，由Pleckstrin同源结构域激活。它能够抑制Akt的苏氨酸308位点和丝氨酸473位点的自身磷酸化，并阻止下游信号分子（包括TSC2、PRAS40及核糖体S6蛋白）的磷酸化。相较于抑制RAs突变型细胞系（如NCI-H358, NCI-H23, NCI-H1299, 和Calu-6），MK-2206更有效地抑制RAs野生型细胞系（如A431, HCC827, 和NCI-H292）。此外，与细胞毒素药剂如厄洛替尼和拉帕替尼联合使用于肺部NCI-H460肿瘤细胞或卵巢癌A2780肿瘤细胞时，MK-2206显示出协同效应。

体内研究

在用于NCI-H292移植瘤的治疗中，MK-2206表现出显著的抗癌活性。按动物体重，每千克处理240 mg MK-2206后，可抑制70%以上的Akt1/2在苏氨酸308位点和丝氨酸473位点的磷酸化，导致肿瘤生长抑制率达到60%，特别是在卵巢癌A2780移植瘤中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  MK2206 dihydrochloride 在 amine-functionalized silica 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 生成 8-[4-(1-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-1,2,4-噻唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮
  参考文献：
  名称：

  MEK 和 Akt 抑制剂的药物-药物偶联物治疗 RAS 突变癌症

  摘要：

  控制 RAS 突变癌症进展仍然是开发抗癌药物的重大挑战。尽管 Ras G12C 共价结合剂已获得临床批准，但进一步突变的出现以及 Ras 相关蛋白和信号的激活导致了对 Ras 结合剂的耐药性。为了发现新的化合物来克服这一瓶颈，我们重点研究了 Ras 下游两条主要信号通路的同时持续阻断。为此，我们通过使用七种结构多样性的连接子将 MEK 抑制剂曲美替尼 (trametinib) 与 Akt 抑制剂结合，合成了 25 种药物-药物缀合物 (DDC)。评估了 DDC 的细胞渗透性/积累以及抑制 RAS 突变细胞系增殖的能力。进一步评估了代表性 DDC 对信号蛋白的影响、细胞凋亡相关蛋白的诱导以及肝代谢酶的稳定性。这些研究确定了一系列 DDC，特别是那些含有基于呋喃的连接子的 DDC，作为治疗 RAS 突变癌症的药物具有良好的特性。此外，使用两种选定的 DDC 在小鼠中进行的实验表明，其半衰期延长，抗癌功效与曲美替尼相当。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2024.117674
• 作为产物：
  描述：

  N-(2-氯-3-甲酰基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯 在 盐酸 、 三氟乙酸 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 MK2206 dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] IL-23 ANTAGONISTS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF SKIN RASH ASSOCIATED WITH TREATMENT WITH P13K/AKT PATHWAY INHIBITORS
  [FR] ANTAGONISTES DE L'IL-23 UTILISABLES EN VUE DU TRAITEMENT OU DE LA PRÉVENTION D'ÉRUPTIONS CUTANÉES ASSOCIÉES À UN TRAITEMENT PAR DES INHIBITEURS DE LA VOIE PI3K/AKT

  摘要：

  本发明提供了使用白细胞介素-23（IL-23）拮抗剂治疗或预防与PI3K / AKT通路抑制剂治疗相关的皮疹的方法，例如癌症治疗。

  公开号：

  WO2013009535A1

文献信息

• Inhibitors of Akt activity
  申请人：Kelly Michael J.

  公开号：US20080161317A1

  公开（公告）日：2008-07-03

  The instant invention provides for substituted naphthyridine compounds that inhibit Akt activity. In particular, the compounds disclosed selectively inhibit one or two of the Akt isoforms. The invention also provides for compositions comprising such inhibitory compounds and methods of inhibiting Akt activity by administering the compound to a patient in need of treatment of cancer.

  该瞬时发明提供了一种替代萘吡啶化合物，可以抑制Akt活性。具体来说，所披露的化合物选择性地抑制Akt同工型中的一个或两个。该发明还提供了包含这种抑制化合物的组合物，以及通过向需要癌症治疗的患者施用该化合物来抑制Akt活性的方法。
• INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
  申请人：Kelly, III Michael J.

  公开号：US20090253734A1

  公开（公告）日：2009-10-08

  The instant invention provides for substituted naphthyridine compounds that inhibit Akt activity. In particular, the compounds disclosed selectively inhibit one or two of the Akt isoforms. The invention also provides for compositions comprising such inhibitory compounds and methods of inhibiting Akt activity by administering the compound to a patient in need of treatment of cancer.

  本发明提供了一种取代萘啶化合物，可抑制Akt活性。具体而言，所披露的化合物选择性地抑制一种或两种Akt同工型。本发明还提供了包含这种抑制化合物的组合物以及通过将该化合物用于需要治疗癌症的患者中来抑制Akt活性的方法。
• Substituted naphthyridine compounds as inhibitors of Akt activity
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US08288407B2

  公开（公告）日：2012-10-16

  The instant invention provides for substituted naphthyridine compounds that inhibit Akt activity. In particular, the compounds disclosed selectively inhibit one or two of the Akt isoforms. The invention also provides for compositions comprising such inhibitory compounds and methods of inhibiting Akt activity by administering the compound to a patient in need of treatment of cancer. Compounds disclosed herein have the following chemical structure:

  该发明提供了一种取代萘啶化合物，可以抑制Akt活性。特别地，所透露的化合物可以选择性地抑制一种或两种Akt同工型。该发明还提供了包含这种抑制剂化合物的组合物以及通过向需要癌症治疗的患者给予该化合物来抑制Akt活性的方法。在此透露的化合物具有以下化学结构：
• POLYETHYLENE GLYCOL CONJUGATED DRUG AND ITS PREPARATION METHOD AND USE
  申请人：CHONGQING UPGRA BIOTECHNOLOGY CO., LTD.

  公开号：US20220105189A1

  公开（公告）日：2022-04-07

  The disclosure relates to the technical field of medicine and in particular to a polyethylene glycol conjugated drug of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The disclosure further relates to a method for preparation and an intermediate of the polyethylene glycol conjugated drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition comprising the polyethylene glycol conjugated drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and use of the polyethylene glycol conjugated drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof in preparation of a medicament.

  本公开涉及医学技术领域，特别涉及公式I的聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。本公开进一步涉及聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的制备方法和中间体，包含聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐的制药组合物，以及在制备药物时使用聚乙二醇偶联药物或其药学上可接受的盐。
• TREATMENT OF OPHTHALMIC CONDITIONS SUCH AS MACULAR DEGENERATION, GLAUCOMA, AND DIABETIC RETINOPATHY USING PHARMACEUTICAL AGENTS THAT ELIMINATE SENESCENT CELLS
  申请人：Unity Biotechnology, Inc.

  公开号：EP3441069A1

  公开（公告）日：2019-02-13

  This invention is based on the discovery that many eye conditions associated with aging are mediated at least in part by cells bearing a senescent phenotype. Senescent cells accumulate with age, and express factors that contribute to the pathophysiology of age related conditions. The data show that in age-matched patients, the severity of age-related conditions correlates with the abundance of senescent cells, and that clearing senescent cells can help abrogate the condition. Small molecule drugs that remove senescent cells from affected tissue in the eye are provided as part of this invention that have special efficacy in treating ophthalmic conditions. They not only inhibit progression of the disease, they can also reverse some of the pathophysiology -such as neovascularization and vaso-obliteration -that lead to vision loss. These senolytic agents have an appropriate dose and specificity profile to be effective in the clinical management of previously intractable ophthalmic conditions.

  本发明基于以下发现：许多与衰老相关的眼部疾病至少部分是由具有衰老表型的细胞介导的。衰老细胞随着年龄的增长而积聚，并表达有助于老年相关疾病病理生理学的因子。数据显示，在年龄匹配的患者中，年龄相关疾病的严重程度与衰老细胞的数量相关，清除衰老细胞有助于缓解病情。作为本发明的一部分，本发明提供了可清除眼部受影响组织中衰老细胞的小分子药物，这些药物在治疗眼科疾病方面具有特殊疗效。它们不仅能抑制疾病的发展，还能逆转一些导致视力下降的病理生理学，如新生血管和血管闭塞。这些衰老溶解剂具有适当的剂量和特异性特征，可有效治疗以往难以治愈的眼科疾病。