| 1029431-22-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• CAS: 1029431-22-8
• 化学式: C₁₇H₂₀N₂
• 分子量: 252.359
• InChiKey: PBJSNURJLNVUIT-QGZVFWFLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.37
• 重原子数：
  19.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  24.92
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  、 在 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 叔丁醇 为溶剂， 以49%的产率得到[3-[4-[(2S)-3-methyl-2-(quinolin-6-ylmethylamino)butan-2-yl]triazol-1-yl]-2-oxoheptyl] 2,6-bis(trifluoromethyl)benzoate
  参考文献：
  名称：

  一类新的非肽类 Cruzain 抑制剂的鉴定

  摘要：

  Cruzain 是克氏锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶，它是南美锥虫病的病原体，是开发新化疗的有希望的靶点。为了开发有效的 cruzain 非肽抑制剂，使用底物活性筛选 (SAS) 方法筛选最初设计用于靶向同源人蛋白酶组织蛋白酶 S 的蛋白酶底物库。接下来使用基于结构的设计来进一步改进底物通过在 cruzain 的 S3 口袋中引入额外的结合相互作用来提高切割效率。然后通过引入基于半胱氨​​酸蛋白酶机制的药效团将优化的底物转化为抑制剂。抑制剂 38 被确定是可逆的，即使它掺入了乙烯基砜药效团，该药效团已被充分证明可以对肽抑制剂产生不可逆的 cruzain 抑制作用。先前未探索的 β-氯乙烯基砜药效团提供了导致开发有效的不可逆酰基和芳基氧甲基酮 cruzain 抑制剂的机理洞察力。对于这些抑制剂，效力不仅仅取决于离去基团 p K a，2,3,5,6-四氟苯氧基甲基酮 54 被鉴定为最有效的抑制剂之一，其二级失活常数为

  DOI：

  10.1021/ja710254m
• 作为产物：
  描述：

  (S,Z)-N-(3,4-dimethylpent-1-yn-3-yl)-1-(quinolin-6-yl)methanimine 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以86%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一类新的非肽类 Cruzain 抑制剂的鉴定

  摘要：

  Cruzain 是克氏锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶，它是南美锥虫病的病原体，是开发新化疗的有希望的靶点。为了开发有效的 cruzain 非肽抑制剂，使用底物活性筛选 (SAS) 方法筛选最初设计用于靶向同源人蛋白酶组织蛋白酶 S 的蛋白酶底物库。接下来使用基于结构的设计来进一步改进底物通过在 cruzain 的 S3 口袋中引入额外的结合相互作用来提高切割效率。然后通过引入基于半胱氨​​酸蛋白酶机制的药效团将优化的底物转化为抑制剂。抑制剂 38 被确定是可逆的，即使它掺入了乙烯基砜药效团，该药效团已被充分证明可以对肽抑制剂产生不可逆的 cruzain 抑制作用。先前未探索的 β-氯乙烯基砜药效团提供了导致开发有效的不可逆酰基和芳基氧甲基酮 cruzain 抑制剂的机理洞察力。对于这些抑制剂，效力不仅仅取决于离去基团 p K a，2,3,5,6-四氟苯氧基甲基酮 54 被鉴定为最有效的抑制剂之一，其二级失活常数为

  DOI：

  10.1021/ja710254m

文献信息

• [EN] NONPEPTIDIC INHIBITORS OF CRUZAIN<br/>[FR] INHIBITEURS NON PEPTIDIQUES DE LA CRUAZÏNE
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2009075778A3

  公开（公告）日：2009-10-15
• Nonpeptidic Tetrafluorophenoxymethyl Ketone Cruzain Inhibitors as Promising New Leads for Chagas Disease Chemotherapy
  作者：Katrien Brak、Iain D. Kerr、Kimberly T. Barrett、Nobuhiro Fuchi、Moumita Debnath、Kenny Ang、Juan C. Engel、James H. McKerrow、Patricia S. Doyle、Linda S. Brinen、Jonathan A. Ellman

  DOI：10.1021/jm901633v

  日期：2010.2.25

  A century after discovering that file Trypanosoma cruzi parasite is the etiological agent of Chagas disease, treatment is still plagued by limited efficacy, toxicity, and the emergence of drug, resistance. The development of inhibitors of the major T. cruzi cysteine protease, cruzain, has been demonstrated to be a promising drug discovery avenue for this neglected disease. Here we establish that a nonpeptidic tetrafluorophenoxymethyl ketone cruzain inhibitor Substantially ameliorates symptoms of acute Chagas disease in a mouse model With no apparent toxicity. A high-resolution Crystal Structure confirmed the mode of inhibition and revealed key binding interactions of this novel inhibitor class. Subsequent structure-guided optimization then resulted in inhibitor analogues With improvements in potency despite minimal or no additions in molecular weight. Evaluation Of file analogues in cell Culture showed enhanced activity. These results suggest that nonpeptidic tetrafluorophenoxymethyl ketone cruzain inhibitors have the Potential to fulfill file Urgent need for improved Chagas disease chemotherapy.
• Tetrafluorophenoxymethyl ketone cruzain inhibitors with improved pharmacokinetic properties as therapeutic leads for Chagas’ disease
  作者：R. Jeffrey Neitz、Clifford Bryant、Steven Chen、Jiri Gut、Estefania Hugo Caselli、Servando Ponce、Somenath Chowdhury、Haichao Xu、Michelle R. Arkin、Jonathan A. Ellman、Adam R. Renslo

  DOI：10.1016/j.bmcl.2015.06.066

  日期：2015.11

  Inhibition of the cysteine protease cruzain from Trypanosoma cruzi has been studied pre-clinically as a new chemotherapeutic approach to treat Chagas' disease. Efficacious effects of vinylsulfone-based cruzain inhibitors in animal models support this therapeutic hypothesis. More recently, substrate-activity screening was used to identify nonpeptidic tetrafluorophenoxymethyl ketone inhibitors of cruzain that showed promising efficacy in animal models. Herein we report efforts to further optimize the in vitro potency and in vivo pharmacokinetic properties of this new class of cruzain inhibitors. Through modifications of the P1, P2 and/or P3 positions, new analogs have been identified with reduced lipophilicity, enhanced potency, and improved oral exposure and bioavailability. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.