N1-[(7S)-6,7-二氢-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]-2,2-二甲基-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺 | 847925-91-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: N1-[(7S)-6,7-二氢-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]-2,2-二甲基-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺
• 英文名称: RO4929097
• 英文别名: 2,2-dimethyl-N-((S)-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propyl)-malonamide；R04929097；2,2-dimethyl-N-[(7S)-6-oxo-5,7-dihydrobenzo[d][1]benzazepin-7-yl]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)propanediamide
• CAS: 847925-91-1
• 化学式: C₂₂H₂₀F₅N₃O₃
• 分子量: 469.411
• InChiKey: OJPLJFIFUQPSJR-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 沸点：
  696.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.47 mg/mL；不溶于水； ≥45.2 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  87.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  29242990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

RO4929097 (RG-4733) 是一种 γ secretase 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 4 nM，能抑制 Aβ40 和 Notch 的细胞加工，EC50 分别为 14 nM 和 5 nM。其第二阶段临床实验已进行。

靶点

Target	Value
γ secretase (Cell-free assay)	4 nM
Notch (Cell-free assay)	5 nM
Aβ40 (Cell-free assay)	14 nM

体外研究

在处理 HEK293 细胞时，RO4929097 降低 Aβ 肽分泌到培养基中的量，这种作用表现出剂量依赖性，EC50 值为 14 nM。在 Notch 细胞受体实验中，该化合物强抑制了 Notch 程序的进行，同样表现出剂量依赖性，EC50 为 5 nM。低纳摩尔水平下，RO4929097 在无细胞和细胞试验中的选择性比其他 75 种不同类型的蛋白质（包括受体、离子通道及酶）高约 100 倍。处理人非小细胞肺癌 A549 细胞 5 天后，RO4929097 降低了 ICN 产量，并在组织培养中产生了较少转化的肿瘤细胞表型。该化合物抑制 Notch 程序并降低 Notch 转录靶点基因 Hes1 的表达。处理 SUM149 细胞时，直接的 Notch 靶点基因 Hes1 和 Hey1、Heyl 表达分别降低了 2-3 倍和 3.5-8 倍；作用于 SUM190 细胞则使这些表达降低了 3.5-8 倍。RO4929097 对 SUM149 细胞生长有轻微抑制作用，EC50 值为 1 μM 时，与对照组相比分别抑制了 20% 和 10% 的生长率。此外，该化合物减少了 T 细胞诱导的炎症性细胞因子产生，并促使 TH2 和 TH1 因子之间发生转变；同时提高了 T 细胞激活后产生的 IL-6 产量。处理选定的黑色素瘤细胞系后，NOTCH 下游效应器 HES1 被下调；在原发性黑色素瘤细胞系中检测到 melanospheres 减少。

体内研究

RO4929097 处理 A549 移植瘤模型时降低了与血管新生相关的基因表达。而抗 RO4929097 的 H460a 移植瘤在这方面的变化较小，强调了 RO4929097 体外抗血管生成机制的有效性。在携带 A549 非小细胞肺癌移植瘤的裸鼠中，通过口服给药方式按 3 到 60 mg/kg 的剂量，每日一次或两次持续 21 天，显著抑制了肿瘤生长。肿瘤生长抑制率介于 66% 至 91% 之间。以 60 mg/kg 剂量处理 A549 肿瘤，并按 7+/14-日程每天两次注射，在最初几天引起肿瘤衰退；经过 21 天的治疗周期后，与对照组相比，仍然保持 91% 的肿瘤生长抑制率。处理 34 天后，观察到抗癌效果延迟。在实验第 67 天时，使用相同剂量 RO4929097 再处理 7 天，并维持了抗癌效果。RO4929097 对过量表达 IL-6 和 IL-8 的肿瘤不再影响血管生成或肿瘤相关成纤维细胞的浸润。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-7-氨基-5H,7H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮 、 2,2-二甲基-3-氧代-3-((2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基)丙酸 以to yield 2,2-dimethyl-N-((S)-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl)-N′-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propyl)-malonamide的产率得到N1-[(7S)-6,7-二氢-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]-2,2-二甲基-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二酰胺
  参考文献：
  名称：

  Malonamide derivatives

  摘要：

  该发明涉及式中每个变量如本文所定义的马隆酰胺衍生物，以及药物可接受的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋体和其间异构体混合物。这些化合物是γ-分泌酶抑制剂，可用于治疗阿尔茨海默病。

  公开号：

  US07160875B2

文献信息

• [EN] MALONAMIDE DERIVATIVES BLOCKING THE ACTIVITY OF GAMA-SECRETASE<br/>[FR] DERIVES DE MALONAMIDE BLOQUANT L'ACTIVITE GAMA-SECRETASE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2005023772A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  The invention relates to malonamide derivatives of formula (I), wherein: R1 is one of the following groups (Formulae a), b), c), d)); R2 is lower alkyl, lower alkinyl, -(CH2)n-O-lower alkyl, -(CH2)n-S-lower alkyl, -(CH2)n-CN, -(CR'R')n-CF3, -(CR'R')n-CHF2, -(CR'R')n-CH2F, -(CH2)n-C(O)O-lower alkyl, -(CH2)n-halogen, or is -(CH2)n-cycloalkyl, optionally substituted by one or more substituents, selected from the group consisting of phenyl, halogen or CF3; R',R' are independently from n and from each other hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen or hydroxy; R3, R4 are independently from each other hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl or halogen; R5 is hydrogen, lower alkyl, -(CH2)n-CF3 or -(CH2)n-cycloalkyl; R6 is hydrogen or halogen; R7 is hydrogen or lower alkyl; R8 is hydrogen, lower alkyl, lower alkinyl, -(CH2)n-CF3,-(CH2)n-cycloalkyl or -(CH2)n-phenyl, optionally substituted by halogen; R9 is hydrogen, lower alkyl, -C(O)H, -C(O)-lower alkyl, -C(O)-CF3,-C(O)-CH2F,-C(O)-CHF2,-C(O)-cycloalkyl,-C(O)-(CH2)n-O-lower alkyl,-C(O)O-(CH2)n-cycloalkyl, -C(O)-phenyl, optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen or -C(O)O-lower alkyl, or is -S(O)2-lower alkyl, -S(O)2-CF3,-(CH2)n-cycloalkyl or is -(CH2)n-phenyl, optionally substituted by halogen; n is 0, 1, 2, 3 or 4; and to pharmaceutically suitable acid addition salts, optically pure enantiomers, racemates or diastereomeric mixture thereof. These compounds may be used for the treatment of Alzheimer's disease.

  本发明涉及式（I）的马隆酰胺衍生物，其中：R1是以下组之一（式a，b，c，d）之一；R2是较低的烷基，较低的烯烃基，-(CH2)n-O-较低的烷基，-(CH2)n-S-较低的烷基，-(CH2)n-CN，-(CR'R')n-CF3，-(CR'R')n-CHF2，-(CR'R')n-CH2F，-(CH2)n-C（O）O-较低的烷基，-(CH2)n-卤素，或者是-(CH2)n-环烷基，选自苯基，卤素或CF3的一种或多种取代基；R'，R'分别独立于n和彼此，是氢，较低的烷基，较低的烷氧基，卤素或羟基；R3，R4独立于彼此，是氢，较低的烷基，较低的烷氧基，苯基或卤素；R5是氢，较低的烷基，-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-环烷基；R6是氢或卤素；R7是氢或较低的烷基；R8是氢，较低的烷基，较低的烯烃基，-(CH2)n-CF3，-(CH2)n-环烷基或-(CH2)n-苯基，选自卤素的一种或多种取代基；R9是氢，较低的烷基，-C（O）H，-C（O）-较低的烷基，-C（O）-CF3，-C（O）-CH2F，-C（O）-CHF2，-C（O）-环烷基，-C（O）-(CH2)n-O-较低的烷基，-C（O）O-(CH2)n-环烷基，-C（O）-苯基，选自卤素或-C（O）O-较低的烷基的一种或多种取代基，或者是-S（O）2-较低的烷基，-S（O）2-CF3，-(CH2)n-环烷基或是-(CH2)n-苯基，选自卤素的一种或多种取代基；n为0，1，2，3或4；以及药学上适用的酸盐，光学纯对映体，混合物或二对映异构体的制备方法。这些化合物可用于治疗阿尔茨海默病。
• Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2932966A1

  公开（公告）日：2015-10-21

  The invention is in the field of treatment of respiratory diseases using a gamma secretase inhibitor. In particular, it relates to the treatment of cystic fibrosis (CF), primary ciliary dyskinesia, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma or respiratory tract infections using a gamma secretase inhibitor.

  本发明属于使用γ分泌酶抑制剂治疗呼吸道疾病的领域。特别是涉及使用γ分泌酶抑制剂治疗囊性纤维化（CF）、原发性睫状肌运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘或呼吸道感染。
• METHODS FOR DETERMINING CELLS SUCH AS CIRCULATING CANCER OR FETAL CELLS
  申请人：Analiza, Inc.

  公开号：EP3702783A1

  公开（公告）日：2020-09-02

  Some embodiments of the present invention generally relate to devices and methods for determining and/or isolating cells. For example, one aspect is generally directed to methods and devices for detecting, identifying, counting, and/or potentially sorting cells of interest in blood or other biological sample. In some embodiments, blood samples (or other biological fluids) may be treated with signaling entities, such as pH-sensitive entities, that change color or otherwise produce a signal in suitable internal environments. For example, certain cells, such as cancer or fetal cells, may have differences in intracellular pH compared to other cells, which can be detected using pH-sensitive entities. In certain embodiments, the cells may be sorted based on such signaling entities; for example, illumination of cells in a suitable machine for sorting cells (e. g., using fluorescent light) may allow determination of the cells, which may also be recovered or isolated for further manipulation in some cases.

  本发明的一些实施方案一般涉及用于确定和/或分离细胞的装置和方法。例如，一个方面一般涉及用于检测、识别、计数和/或可能分选血液或其他生物样本中相关细胞的方法和装置。在某些实施方案中，血液样本（或其他生物液体）可以用信号实体（如 pH 敏感实体）处理，这些实体会变色或在合适的内部环境中产生信号。例如，某些细胞（如癌细胞或胎儿细胞）与其他细胞相比，细胞内 pH 值可能存在差异，可使用 pH 值敏感实体进行检测。在某些实施方案中，可根据此类信号实体对细胞进行分选；例如，在用于分选细胞的合适机器中对细胞进行照射（如使用荧光灯），可对细胞进行测定，在某些情况下，还可对细胞进行回收或分离，以便进一步操作。
• Gamma-secretase inhibition reduce APOC3 levels and plasma triglycerides
  申请人：Pajvani Utpal

  公开号：US10149855B2

  公开（公告）日：2018-12-11

  A method of reducing a subject's plasma triglyceride level, comprising administering to a subject in need thereof a gamma-secretase inhibitor in an amount effective to reduce the subject's plasma triglyceride level.

  一种降低受试者血浆甘油三酯水平的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的γ-分泌酶抑制剂，以降低受试者的血浆甘油三酯水平。
• Human airway stem cells in lung epithelial engineering
  申请人：The General Hospital Corporation

  公开号：US10624992B2

  公开（公告）日：2020-04-21

  Methods of using human airway stem cells in lung epithelial engineering, optionally wherein the cells are contacted with a gamma secretase inhibitor, bioartificial airway organs produced thereby, and the use thereof, e.g., for transplantation. Also methods of treating a bio-artificial matrix with Tenascin-C and/or fibrillin 2.

  在肺上皮工程中使用人气道干细胞的方法，其中细胞可选择与γ分泌酶抑制剂接触，由此产生的生物人工气道器官及其用途，例如用于移植。还包括用Tenascin-C和/或纤维蛋白2处理生物人工基质的方法。