N-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酰胺 | 864082-47-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酰胺
• 英文名称: GSK429286A
• 英文别名: GSK429286；N-(6-fluoro-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-oxo-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-1H-pyridine-5-carboxamide
• CAS: 864082-47-3
• 化学式: C₂₁H₁₆F₄N₄O₂
• 分子量: 432.377
• InChiKey: OLIIUAHHAZEXEX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  688.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.468
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  86.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P301+P310
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301

制备方法与用途

生物活性 GSK429286A是一种选择性的ROCK1和ROCK2抑制剂，IC50分别为14 nM和63 nM。

体外研究 GSK429286A轻度抑制RSK 和p70S6K，IC50分别为0.78 μM和1.94 μM。GSK429286A显著抑制大鼠主动脉环扩张，IC50为190 nM。在1 μM浓度下，GSK429286A使ROCK2活性降低约20倍，在此条件下，唯一被显著抑制的其他激酶是MSK1，其活性降低了约5倍。通过特异性激酶组评估发现，与广泛使用的ROCK抑制剂Y-27632相比，GSK429286A是更具有选择性的ROCK2抑制剂，并且即使在高达30 μM的剂量下也不显著抑制LRRK2（IC50比对ROCK2的抑制高500倍）。与GSK269962A相同，但不同于sunitinib，10 μM的GSK429286A治疗可以消除基底或G14V-Rho突变体诱导的MYPT在HEK-293细胞中Thr850上的磷酸化作用，并与H-1152和Y-27632具有相似的作用效果。无论是否存在G14V-Rho，GSK429286A均不抑制ERM蛋白磷酸化。

体内研究 GSK429286A在雄性Sprague-Dawley大鼠体内的口服生物利用度为61%。以3-30 mg/kg单剂量口服给药后，药物显著降低自发性高血压大鼠(SHRs)的平均动脉压，在30 mg/kg剂量治疗约2小时后，最大降低幅度可达50 mmHg。

特征 GSK429286A比Y-27632更具选择性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  methyl 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridinecarboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 sodium hydroxide 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,4,5,6-四氢-3-吡啶甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Development of Dihydropyridone Indazole Amides as Selective Rho-Kinase Inhibitors

  摘要：

  Rho kinase (ROCK1) mediates vascular smooth muscle contraction and is a potential target for the treatment of hypertension and related disorders. Indazole amide 3 was identified as a potent and selective ROCK1 inhibitor but possessed poor oral bioavailability. Optimization of this lead resulted in the discovery of a series of dihydropyridones, exemplified by 13, with improved pharmacokinetic parameters relative to the initial lead. Indazole substitution played a critical role in decreasing clearance and improving oral bioavailability.

  DOI：

  10.1021/jm0609014

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM CORP

  公开号：WO2005082890A1

  公开（公告）日：2005-09-09

  Novel inhibitors of Rho-kinases are disclosed.

  新型Rho激酶抑制剂已被披露。
• Novel Compounds
  申请人：Lee Dennis

  公开号：US20080058384A1

  公开（公告）日：2008-03-06

  Novel Inhibitors of Rho-kinases are disclosed.

  本发明揭示了Rho激酶的新型抑制剂。
• Compounds
  申请人：SmithKline Beecham Corporation

  公开号：US07592357B2

  公开（公告）日：2009-09-22

  Novel Inhibitors of Rho-kinases are disclosed.

  本发明揭示了Rho-激酶的新型抑制剂。
• METHOD FOR INDUCING DIFFERENTIATION OF CORNEAL EPITHELIAL CELLS FROM PLURIPOTENT STEM CELLS
  申请人：Osaka University

  公开号：EP3246394A1

  公开（公告）日：2017-11-22

  The present invention relates to a method for inducing the differentiation of corneal epithelial cells from pluripotent stem cells. More specifically, the present invention relates to a method for autonomously differentiating pluripotent stem cells, such as human iPS cells, into ectodermal cell lineage in a serum-free medium without using feeder cells and inducing the differentiation of the resultant ocular surface ectodermal lineage cells into corneal epithelial cells.

  本发明涉及一种诱导多能干细胞分化角膜上皮细胞的方法。更具体地说，本发明涉及一种在无血清培养基中不使用饲养细胞而将多能干细胞（如人类 iPS 细胞）自主分化为外胚层细胞系，并将分化出的眼表外胚层细胞系细胞诱导分化为角膜上皮细胞的方法。
• AGENT FOR ENHANCING OCULAR HYPOTENSIVE EFFECT
  申请人：Kowa Company, Ltd.

  公开号：EP3345622A1

  公开（公告）日：2018-07-11

  The present invention pertains to a drug available for long-term continuous administration for preventing or treating glaucoma or ocular hypertension, said drug showing no decrease in efficacy during long-term administration and exhibiting a stable ocular hypotensive effect. The present invention pertains to a therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension that is to be continuously administered for a long period of time, said drug comprising an Rho kinase inhibitor, more specifically, to a therapeutic agent comprising an Rho kinase inhibitor for treating glaucoma or ocular hypertension in a patient suffering from glaucoma or ocular hypertension who has been administered with a therapeutic agent comprising the Rho kinase inhibitor for treating glaucoma or ocular hypertension continuously over a definite period of time and needs a further enhanced ocular hypotensive effect.

  本发明涉及一种可长期连续给药的药物，用于预防或治疗青光眼或眼压过高，所述药物在长期给药期间疗效不下降，并表现出稳定的降眼压效果。本发明涉及一种可长期连续给药的青光眼或眼压过高的治疗剂，所述药物包括 Rho 激酶抑制剂，更具体地说、本发明涉及一种包含 Rho 激酶抑制剂的治疗剂，用于治疗青光眼或眼压过高患者的青光眼或眼压过高，该患者已使用包含 Rho 激酶抑制剂的治疗剂在一定时间内连续治疗青光眼或眼压过高，并需要进一步增强降眼压效果。