(S)-diethyl 2-(5-((2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamido)pentanedioate | 150585-94-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-diethyl 2-(5-((2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamido)pentanedioate
• 英文别名: diethyl (2S)-2-[[5-[(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioate
• CAS: 150585-94-7
• 化学式: C₂₁H₂₅N₅O₆S
• 分子量: 475.525
• InChiKey: CCEHJNNSWRSXIN-ZDUSSCGKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  193
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-diethyl 2-(5-((2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamido)pentanedioate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以93%的产率得到(S)-2-(5-((2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamido)pentanedioic
  参考文献：
  名称：

  取代吡咯并[2,3-d]嘧啶作为人隐孢子虫胸苷酸合酶抑制剂

  摘要：

  隐孢子虫病是一种由原生动物人隐孢子虫引起的胃肠道疾病，在免疫功能低下的个体中通常是致命的。几乎没有临床数据表明硝唑尼特和巴龙霉素的现有治疗对免疫功能低下的个体有效。1, 2 胸苷酸合酶 (TS) 和二氢叶酸还原酶 (DHFR) 是叶酸生物合成途径中的必需酶，并且已被确定为药物靶点在癌症和疟疾中。一系列新的经典抗叶酸剂，2-氨基-4-氧代-5-取代吡咯并[2,3- d ]嘧啶已被评估为人隐孢子虫胸苷酸合酶（ChTS）抑制剂。与最有效的化合物复合的晶体结构，具有硫桥的 2'-氯苯基，K i为 8.83 ± 0.67 nM，讨论了几种范德华力、疏水性和氢键与蛋白质残基和底物的相互作用类似物 5-氟脱氧尿苷单磷酸酯。在这些相互作用中，与非保守残基（A287 和 S290）的两种相互作用提供了开发Ch TS 特异性抑制剂的机会。化合物6作为类似物设计的先导化合物，其晶体结构为Ch TS 特异性抑制剂的设计提供了线索。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.07.037
• 作为产物：
  描述：

  Methyl 5-(3-oxopropyl)thiophene-2-carboxylate 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪 、 5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧杂环己烷 、 sodium acetate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 57.0h， 生成 (S)-diethyl 2-(5-((2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamido)pentanedioate
  参考文献：
  名称：

  取代吡咯并[2,3-d]嘧啶作为人隐孢子虫胸苷酸合酶抑制剂

  摘要：

  隐孢子虫病是一种由原生动物人隐孢子虫引起的胃肠道疾病，在免疫功能低下的个体中通常是致命的。几乎没有临床数据表明硝唑尼特和巴龙霉素的现有治疗对免疫功能低下的个体有效。1, 2 胸苷酸合酶 (TS) 和二氢叶酸还原酶 (DHFR) 是叶酸生物合成途径中的必需酶，并且已被确定为药物靶点在癌症和疟疾中。一系列新的经典抗叶酸剂，2-氨基-4-氧代-5-取代吡咯并[2,3- d ]嘧啶已被评估为人隐孢子虫胸苷酸合酶（ChTS）抑制剂。与最有效的化合物复合的晶体结构，具有硫桥的 2'-氯苯基，K i为 8.83 ± 0.67 nM，讨论了几种范德华力、疏水性和氢键与蛋白质残基和底物的相互作用类似物 5-氟脱氧尿苷单磷酸酯。在这些相互作用中，与非保守残基（A287 和 S290）的两种相互作用提供了开发Ch TS 特异性抑制剂的机会。化合物6作为类似物设计的先导化合物，其晶体结构为Ch TS 特异性抑制剂的设计提供了线索。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.07.037

文献信息

• Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Thymidylate Synthase Inhibitors: Design and Synthesis of One-Carbon Bridge Derivatives.
  作者：Kazuyoshi ASO、Yumi IMAI、Koichi YUKISHIGE、Koichiro OOTSU、Hiroshi AKIMOTO

  DOI：10.1248/cpb.49.1280

  日期：——

  A series of novel pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives was designed and synthesized as thymidylate synthase (TS) inhibitors. Molecular design was performed on the human TS complex model built on the basis of the reported structure of TS-deoxyuridinemonophosphate (dUMP)-CB3717 ternary complex. From a docking study, we expected that a one-carbon bridge between pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and an aromatic

  设计并合成了一系列新颖的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，作为胸苷酸合酶（TS）抑制剂。在人TS复合物模型上进行了分子设计，该模型基于已报道的TS-脱氧尿苷单磷酸（dUMP）-CB3717三元复合物的结构建立。从对接研究中，我们预计吡咯并[2,3-d]嘧啶与芳环之间的一个碳桥是合适的。此外，我们发现，桥碳可以被烷基取代以填充未占用的空间。基于此设计，我们合成了5个带有一个碳桥的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，并评估了它们的TS抑制活性。所有合成的化合物都比化合物2（LY231514）更有效地抑制TS，C8-乙基类似物（7）对TS表现出显着的抑制活性（IC50 = 0。
• Thymidylate synthase inhibitors
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

  公开号：EP0549291A1

  公开（公告）日：1993-06-30

  Novel compounds of the general formula: wherein a ring A represents a pyrrole or pyrroline ring which may be substituted; B means a divalent 5- or 6-membered homo- or hetero-cyclic group which may be substituted; Y means a hydrogen atom, a halogen atom, or a group bonded through a carbon, nitrogen or sulfur atom; R¹ and R² each means a hydrogen atom or a lower hydrocarbon group which may be substituted; -COOR³ and -COOR⁴ each means a carboxyl group which may be esterified; n means a whole number of 1 through 6, or a salt thereof, possessing suprisingly high inhibitory activity against thymidylate synthase, and their production and use.

  通式为 其中环 A 代表可被取代的吡咯环或吡咯啉环；B 指可被取代的二价 5 或 6 元同环或杂环基团；Y 指氢原子、卤素原子或通过碳原子、氮原子或硫原子键合的基团；R¹ 和 R² 各指一个氢原子或一个可被取代的低级烃基；-COOR³ 和 -COOR⁴ 各指一个可被酯化的羧基；n 指 1 到 6 的整数，或其盐，对胸腺嘧啶酸合成酶具有极高的抑制活性，以及它们的生产和使用。
• Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Cryptosporidium hominis thymidylate synthase inhibitors
  作者：Vidya P. Kumar、Kathleen M. Frey、Yiqiang Wang、Hitesh K. Jain、Aleem Gangjee、Karen S. Anderson

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.07.037

  日期：2013.10

  immunocompromised individuals.1, 2 Thymidylate synthase (TS) and dihydrofolate reductase (DHFR) are essential enzymes in the folate biosynthesis pathway and are well established as drug targets in cancer and malaria. A novel series of classical antifolates, 2-amino-4-oxo-5-substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines have been evaluated as Cryptosporidium hominis thymidylate synthase (ChTS) inhibitors. Crystal structure

  隐孢子虫病是一种由原生动物人隐孢子虫引起的胃肠道疾病，在免疫功能低下的个体中通常是致命的。几乎没有临床数据表明硝唑尼特和巴龙霉素的现有治疗对免疫功能低下的个体有效。1, 2 胸苷酸合酶 (TS) 和二氢叶酸还原酶 (DHFR) 是叶酸生物合成途径中的必需酶，并且已被确定为药物靶点在癌症和疟疾中。一系列新的经典抗叶酸剂，2-氨基-4-氧代-5-取代吡咯并[2,3- d ]嘧啶已被评估为人隐孢子虫胸苷酸合酶（ChTS）抑制剂。与最有效的化合物复合的晶体结构，具有硫桥的 2'-氯苯基，K i为 8.83 ± 0.67 nM，讨论了几种范德华力、疏水性和氢键与蛋白质残基和底物的相互作用类似物 5-氟脱氧尿苷单磷酸酯。在这些相互作用中，与非保守残基（A287 和 S290）的两种相互作用提供了开发Ch TS 特异性抑制剂的机会。化合物6作为类似物设计的先导化合物，其晶体结构为Ch TS 特异性抑制剂的设计提供了线索。