N,N-diethyl-4-carbethoxy-2,2-difluoro-3-hydroxy-4-nitrobutanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N,N-diethyl-4-carbethoxy-2,2-difluoro-3-hydroxy-4-nitrobutanamide
• 英文别名: Ethyl 5-(diethylamino)-4,4-difluoro-3-hydroxy-2-nitro-5-oxopentanoate
• 化学式: C₁₁H₁₈F₂N₂O₆
• 分子量: 312.271
• InChiKey: AAILPBSVQHRMGB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N-diethyl-4-carbethoxy-2,2-difluoro-3-hydroxy-4-nitrobutanamide 在 镍 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 硫酸 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 25.0~100.0 ℃ 、275.79 kPa 条件下， 反应 36.5h， 生成 4,4-二氟-DL-谷氨酸
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Biological Evaluation of dl-4,4-Difluoroglutamic Acid and dl-γ,γ-Difluoromethotrexate

  摘要：

  DL-4,4-Difluoroglutamic acid (DL-4,4-F(2)Glu) and its methotrexate analogue, DL-gamma,gamma-difluoromethotrexate (DL-gamma,gamma-F(2)MTX), were synthesized and evaluated as alternate substrates or Inhibitors of folate-dependent enzymes. Synthesis of DL-4,4-F(2)Glu involved the nitroaldol reaction of ethyl nitroacetate with a difluorinated aldehyde ethyl hemiacetal as a key step. Attempted ligation of DL-4,4-F(2)Glu to methotrexate (MTX), catalyzed by human folylpoly-gamma-glutamate synthetase (FPGS), revealed that DL-4,4-F(2)Glu is a poor alternate substrate. DL-gamma,gamma-F(2)MTX was synthesized by a route proceeding through N-[4-(methylamino)benzoyl]-4,4-dinuoroglutamic acid di-tert-butyl ester followed by alkylation with 6-(bromomethyl)-2,4-pteridinediamine hydrobromide. DL-gamma,gamma-F(2)MTX was found to be neither a substrate nor an inhibitor of human FPGS. The fluorinated analogue of MTX, however, inhibits DHFR and cell growth with the same potency as MTX.

  DOI：

  10.1021/jm950514m
• 作为产物：
  描述：

  chloro-N,N-diethyldifluoroacetamide 在 水 、 二乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N,N-diethyl-4-carbethoxy-2,2-difluoro-3-hydroxy-4-nitrobutanamide
  参考文献：
  名称：

  正交保护的 4,4-二氟谷氨酸的每种对映体的化学酶法合成：手性布朗斯台德酸肽基催化剂的候选单体

  摘要：

  我们已经完成了 4,4-二氟谷氨酸的每个对映异构体的不对称合成。这种 α-氨基酸在药物化学界引起了人们的兴趣。合成的关键特征包括高度可扩展的程序、基于 Reformatsky 的偶联反应以及用于制备母体氨基酸的直接官能团操作。对映体富集源自合成材料的酶促拆分。将光学富集的化合物转化为正交保护的形式可以选择性地形成肽键。与类似的谷氨酸衍生物相比，适当保护形式的 4,4-二氟谷氨酸也显示出在氧化反应和还原反应中的催化活性增强。

  DOI：

  10.1021/jo2018679

文献信息

• Chemoenzymatic Synthesis of Each Enantiomer of Orthogonally Protected 4,4-Difluoroglutamic Acid: A Candidate Monomer for Chiral Brønsted Acid Peptide-Based Catalysts
  作者：Yang Li、Scott J. Miller

  DOI：10.1021/jo2018679

  日期：2011.12.2

  We have accomplished an asymmetric synthesis of each enantiomer of 4,4-difluoroglutamic acid. This α-amino acid has been of interest in medicinal chemistry circles. Key features of the synthesis include highly scalable procedures, a Reformatsky-based coupling reaction, and straightforward functional group manipulations to make the parent amino acid. Enantioenrichment derives from an enzymatic resolution

  我们已经完成了 4,4-二氟谷氨酸的每个对映异构体的不对称合成。这种 α-氨基酸在药物化学界引起了人们的兴趣。合成的关键特征包括高度可扩展的程序、基于 Reformatsky 的偶联反应以及用于制备母体氨基酸的直接官能团操作。对映体富集源自合成材料的酶促拆分。将光学富集的化合物转化为正交保护的形式可以选择性地形成肽键。与类似的谷氨酸衍生物相比，适当保护形式的 4,4-二氟谷氨酸也显示出在氧化反应和还原反应中的催化活性增强。
• Synthesis and Biological Evaluation of <scp>dl</scp>-4,4-Difluoroglutamic Acid and <scp>dl</scp>-γ,γ-Difluoromethotrexate
  作者：Takashi Tsukamoto、Tomoya Kitazume、John J. McGuire、James K. Coward

  DOI：10.1021/jm950514m

  日期：1996.1.1

  DL-4,4-Difluoroglutamic acid (DL-4,4-F(2)Glu) and its methotrexate analogue, DL-gamma,gamma-difluoromethotrexate (DL-gamma,gamma-F(2)MTX), were synthesized and evaluated as alternate substrates or Inhibitors of folate-dependent enzymes. Synthesis of DL-4,4-F(2)Glu involved the nitroaldol reaction of ethyl nitroacetate with a difluorinated aldehyde ethyl hemiacetal as a key step. Attempted ligation of DL-4,4-F(2)Glu to methotrexate (MTX), catalyzed by human folylpoly-gamma-glutamate synthetase (FPGS), revealed that DL-4,4-F(2)Glu is a poor alternate substrate. DL-gamma,gamma-F(2)MTX was synthesized by a route proceeding through N-[4-(methylamino)benzoyl]-4,4-dinuoroglutamic acid di-tert-butyl ester followed by alkylation with 6-(bromomethyl)-2,4-pteridinediamine hydrobromide. DL-gamma,gamma-F(2)MTX was found to be neither a substrate nor an inhibitor of human FPGS. The fluorinated analogue of MTX, however, inhibits DHFR and cell growth with the same potency as MTX.