dibenzyl 5-((diethoxyphosphoryl)difluoromethyl)-1H-indole-1,2-dicarboxylate | 1233086-49-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: dibenzyl 5-((diethoxyphosphoryl)difluoromethyl)-1H-indole-1,2-dicarboxylate
• 英文别名: Dibenzyl 5-[diethoxyphosphoryl(difluoro)methyl]indole-1,2-dicarboxylate
• CAS: 1233086-49-1
• 化学式: C₂₉H₂₈F₂NO₇P
• 分子量: 571.514
• InChiKey: KAYCRBPDMHMZGB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  681.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  dibenzyl 5-((diethoxyphosphoryl)difluoromethyl)-1H-indole-1,2-dicarboxylate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 17.0h， 生成 diethyl ((2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-amino-1-(benzhydrylamino)-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)-3-(8-(2-(1-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oct-7-ynoyl)-6-oxodecahydropyrrolo[1,2-a][1,5]diazocin-5-yl)carbamoyl)-1H-indol-5-yl)difluoromethyl)phosphonate
  参考文献：
  名称：

  基于结构的 SD-36 作为 STAT3 蛋白的有效、选择性和有效的 PROTAC 降解剂的发现。

  摘要：

  信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 是一种转录因子，是癌症和其他人类疾病的有吸引力的治疗靶点。尽管进行了 20 年的持续研究努力，但针对 STAT3 的目标一直非常具有挑战性。我们在此报告了基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 概念的有效小分子 STAT3 降解剂的基于结构的发现。我们首先将 SI-109 设计为 STAT3 SH2 结构域的有效小分子抑制剂。使用 cereblon/cullin 4A E3 连接酶和 SI-109 的配体，我们获得了一系列有效的 PROTAC STAT3 降解剂，以 SD-36 为例。SD-36 在细胞中以低纳摩尔浓度诱导 STAT3 快速降解，并且不能降解其他 STAT 蛋白。SD-36 在具有高水平磷酸化 STAT3 的白血病和淋巴瘤细胞系中实现纳摩尔细胞生长抑制活性。单剂量的 SD-36 会导致异种移植肿瘤组织和正常小鼠组织中的 STAT3

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01530
• 作为产物：
  描述：

  1-tert-butyl 2-ethyl 5-(bromomethyl)-1H-indole-1,2-dicarboxylate 在 titanium(IV) isopropylate 、 sodium hexamethyldisilazane 、 sodium hydride 、 N-氟代双苯磺酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 mineral oil 为溶剂， 反应 36.25h， 生成 dibenzyl 5-((diethoxyphosphoryl)difluoromethyl)-1H-indole-1,2-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  基于结构的 SD-36 作为 STAT3 蛋白的有效、选择性和有效的 PROTAC 降解剂的发现。

  摘要：

  信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 是一种转录因子，是癌症和其他人类疾病的有吸引力的治疗靶点。尽管进行了 20 年的持续研究努力，但针对 STAT3 的目标一直非常具有挑战性。我们在此报告了基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 概念的有效小分子 STAT3 降解剂的基于结构的发现。我们首先将 SI-109 设计为 STAT3 SH2 结构域的有效小分子抑制剂。使用 cereblon/cullin 4A E3 连接酶和 SI-109 的配体，我们获得了一系列有效的 PROTAC STAT3 降解剂，以 SD-36 为例。SD-36 在细胞中以低纳摩尔浓度诱导 STAT3 快速降解，并且不能降解其他 STAT 蛋白。SD-36 在具有高水平磷酸化 STAT3 的白血病和淋巴瘤细胞系中实现纳摩尔细胞生长抑制活性。单剂量的 SD-36 会导致异种移植肿瘤组织和正常小鼠组织中的 STAT3

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01530

文献信息

• [EN] SMALL MOLECULE DEGRADERS OF STAT3<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION, À PETITES MOLÉCULES, DE STAT3
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2020198435A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The present disclosure provides compounds represented by Formula I or Formula VIII: wherein R1a, R1b, M, A, E, QA, and QB are as defined in the specification, and the salts and solvates thereof. Compounds of Formula I are degraders of STAT3 or dedraders of STAT3 and STAT1. Compounds of Formula VIII are inhibitors of STAT3. STAT3 degraders and inhibitors are useful for the treatment of cancer and other diseases.

  本公开提供由公式I或公式VIII表示的化合物：其中R1a、R1b、M、A、E、QA和QB如规范中定义，并其盐和溶剂合物。公式I的化合物是STAT3的降解物或STAT3和STAT1的去除物。公式VIII的化合物是STAT3的抑制剂。STAT3的降解物和抑制剂对于癌症和其他疾病的治疗是有用的。
• [EN] SMALL MOLECULE STAT PROTEIN DEGRADERS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE PROTÉINE STAT À PETITES MOLÉCULES
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2021195481A1

  公开（公告）日：2021-09-30

  The present disclosure provides compounds represented by Formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1a, R1b, R3a, R4, A, E1, E2, M, and Q are as set forth in the specification. Compounds of Formula (I) are STAT protein degraders and thus are useful for the treatment of cancer and other diseases.

  本公开提供由式（I）表示的化合物及其药用可接受的盐和溶剂化物，其中R1a、R1b、R3a、R4、A、E1、E2、M和Q如规范中所述。式（I）的化合物是STAT蛋白降解物，因此对于癌症和其他疾病的治疗是有用的。
• [EN] STAT3 PROTEIN DEGRADERS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE PROTÉINES STAT3
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2020205467A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  The present disclosure provides compounds represented by Formulae I and IV: wherein R1a, R1b, R2a, R2b, A, E, QD, and QE are as defined in the specification, and the salts and solvates thereof. Compounds of Formula I are degraders of STAT3. Compounds of Formula IV are inhibitors of STAT3. STAT3 degraders and inhibitors are useful for the treatment of cancer and other diseases.

  本公开提供由式I和式IV表示的化合物：其中R1a、R1b、R2a、R2b、A、E、QD和QE如规范中定义，并其盐和溶剂合物。式I的化合物是STAT3的降解剂。式IV的化合物是STAT3的抑制剂。STAT3的降解剂和抑制剂对于癌症和其他疾病的治疗是有用的。
• [EN] STAT3 INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS DE STAT3 ET MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV MICHIGAN OFFICE OF TECHNO

  公开号：WO2010077589A3

  公开（公告）日：2010-10-21