6-(6-hydroxymethyl pyrimidin-4-yloxy)naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl phenyl)amide | 890128-81-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 6-(6-hydroxymethyl pyrimidin-4-yloxy)naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl phenyl)amide
• 英文别名: 1-Naphthalenecarboxamide, 6-((6-(hydroxymethyl)-4-pyrimidinyl)oxy)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-；6-[6-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl]oxy-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalene-1-carboxamide
• CAS: 890128-81-1
• 化学式: C₂₃H₁₆F₃N₃O₃
• 分子量: 439.394
• InChiKey: JNLSTLQFDDAULK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  541.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.432±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  84.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

BFH772是一种新型且高效的可口服VEGFR2抑制剂，其IC50值为3 nM。

靶点

Target	Value
VEGFR2 (Cell-free assay)	3 nM

体外研究

BFH772能够有效靶向VEGFR2，IC50值为3 nM。相比之下，它对FLK-1、FLT-1和FLT-4的有效性低约500倍。除了VEGFR2外，BFH772还能靶向B-RAF、RET和TIE-2，但这些靶点的有效性比对VEGFR2低40倍以上。此外，BFH772还能够抑制配体诱导的RET、PDGFR和KIT激酶的自磷酸化，IC50值分别为30-160 nM。

体内研究

每天口服3 mg/kg剂量的BFH772能有效抑制黑色素瘤的增长（对原发性肿瘤减少54-90%，对转移瘤减少71-96%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(6-hydroxymethyl pyrimidin-4-yloxy)naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl phenyl)amide 在 氯化亚砜 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 6-(6-chloromethyl-pyrimidin-4-yloxy)-naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)-amide
  参考文献：
  名称：

  WO2007/31265

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  6-羟基-1-萘甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium tetrahydroborate 、 1-丙基磷酸酐 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 叔丁醇 为溶剂， 20.0~110.0 ℃ 、12.0 MPa 条件下， 反应 34.5h， 生成 6-(6-hydroxymethyl pyrimidin-4-yloxy)naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl phenyl)amide
  参考文献：
  名称：

  A Novel Potent Oral Series of VEGFR2 Inhibitors Abrogate Tumor Growth by Inhibiting Angiogenesis

  摘要：

  This paper describes the identification of 6-(pyrimidin-4-yloxy)-naphthalene-1-carboxamides as a new class of potent and selective human vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) tyrosine kinase inhibitors. In biochemical and cellular assays, the compounds exhibit single-digit nanomolar potency toward VEGFR2. Compounds of this series show good exposure in rodents when dosed orally. They potently inhibit VEGF-driven angiogenesis in a chamber model and rodent tumor models at daily doses of less than 3 mg/kg by targeting the tumor vasculature as demonstrated by ELISA for TIE-2 in lysates or by immunohistochemical analysis. This novel series of compounds shows a potential for the treatment of solid tumors and other diseases where angiogenesis plays an important role.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01582

文献信息

• Pharmaceutical Compositions and Solid Forms
  申请人：BERGHAUSEN Joerg

  公开号：US20110112121A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  The present invention relates to pharmaceutical compositions of 6-(6-hydroxymethyl-pyrimidin-4-yloxy)-naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)-amide, to the use of 6-(6-hydroxymethyl-pyrimidin-4-yloxy)-naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)-amide and compositions of 6-(6-hydroxymethyl-pyrimidin-4-yloxy)-naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)-amide in therapeutic applications, especially indications with a dysregulation/overexpression of VEFG, (neo)-vascularisation and VEGF driven angiogenesis and to methods for manufacturing such compositions, the invention further relates to specific forms of 6-(6-hydroxymethyl-pyrimidin-4-yloxy)-naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)-amide and to the manufacturing and use of such forms. The present invention also relates to a new process to produce 6-(6-hydroxymethyl-pyrimidin-4-yloxy)-naphthalene-1-carboxylic acid (3-trifluoromethyl-phenyl)-amide.

  本发明涉及6-(6-羟甲基嘧啶-4-氧基)-萘-1-羧酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺的药物组合物，以及使用6-(6-羟甲基嘧啶-4-氧基)-萘-1-羧酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺和6-(6-羟甲基嘧啶-4-氧基)-萘-1-羧酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺的组合物在治疗应用中，尤其是在VEGF的失调/过度表达、(新生)血管生成和VEGF驱动的血管生成方面的适应症，并且涉及制造此类组合物的方法，本发明还涉及6-(6-羟甲基嘧啶-4-氧基)-萘-1-羧酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺的特定形式以及制造和使用此类形式的方法。本发明还涉及一种生产6-(6-羟甲基嘧啶-4-氧基)-萘-1-羧酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺的新工艺。
• Azepine inhibitors of janus kinases
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：EP2270014A1

  公开（公告）日：2011-01-05

  The invention provides compounds that modiste the activity of Janus kinases and are useful in the treatment of diseases related to activity of Janus kinases including, for example, immune-related diseases, skin disorders, myeloid proliferative disorders, cancer, and other diseases.

  本发明提供了可调节 Janus 激酶活性的化合物，可用于治疗与 Janus 激酶活性有关的疾病，例如免疫相关疾病、皮肤病、骨髓增生性疾病、癌症和其他疾病。
• WO2006/59234
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID FORMS
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2451458A2

  公开（公告）日：2012-05-16
• US8026247B2
  申请人：——

  公开号：US8026247B2

  公开（公告）日：2011-09-27