N-((S)-1-((S)-4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)propan-2-yl)-1H-indole-2-carboxamide | 1262536-93-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-((S)-1-((S)-4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)propan-2-yl)-1H-indole-2-carboxamide
• 英文别名: N-[(2S)-1-[(4S)-4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl]propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide
• CAS: 1262536-93-5
• 化学式: C₂₆H₂₉FN₄O₂
• 分子量: 448.54
• InChiKey: CUBHHKRMIJNNFB-UWJYYQICSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  77.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  rac-4-[1-(4-fluorophenyl)-2-nitroethyl]piperidine-1,4-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 4-ethyl ester 在 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 N-((S)-1-((S)-4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)propan-2-yl)-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型手性2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮衍生物的同工型选择性PLD抑制

  摘要：

  这封信描述了正在开展的SAR努力，以开发具有改善的理化和处置特性以及确保知识产权地位的PLD1，PLD2和双重PLD1 / 2抑制剂。以前的基于三氮杂螺[4.5]癸烷酮核心的PLD抑制剂被证明是高度选择性的PLD2抑制剂，但血浆游离分数低（大鼠，人f u  <0.03），预计的肝清除率高（大鼠CL hep  > 65 mL / min） / kg）和非常短的体内半衰期（t 1/2  <0.15 h）。从该核中除去氮原子产生了一个2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷酮核，该核具有一个新的手性中心，并增加了sp 3特点。这个新的核心表现出对单个PLD亚型的对映选择性抑制，游离分数增加（大鼠，人f u  <0.13），引起中等程度的预测肝清除率（大鼠CL hep 约43 mL / min / kg），体内半衰期得到改善（t 1/2  > 3 h），并导致第一个发布的美国专利要求保护小分子PLD抑制剂的物质组成。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.10.033

文献信息

• ISOFORM SELECTIVE PHOSPHOLIPASE D INHIBITORS
  申请人：Vanderbilt University

  公开号：EP2456307B1

  公开（公告）日：2016-11-02
• US9127005B2
  申请人：——

  公开号：US9127005B2

  公开（公告）日：2015-09-08
• Isoform selective PLD inhibition by novel, chiral 2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one derivatives
  作者：Alex G. Waterson、Sarah A. Scott、Nathan R. Kett、Anna L. Blobaum、H. Alex Brown、Craig W. Lindsley

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.10.033

  日期：2018.12

  nitrogen atom from this core generated a 2,8-diazaspiro[4.5]decanone core, harboring a new chiral center, as well as increased sp3 character. This new core demonstrated enantioselective inhibition of the individual PLD isoforms, enhanced free fraction (rat, human fu < 0.13), engendered moderate predicted hepatic clearance (rat CLhep ∼ 43 mL/min/kg), improved half-lives in vivo (t1/2 > 3 h), and led to the

  这封信描述了正在开展的SAR努力，以开发具有改善的理化和处置特性以及确保知识产权地位的PLD1，PLD2和双重PLD1 / 2抑制剂。以前的基于三氮杂螺[4.5]癸烷酮核心的PLD抑制剂被证明是高度选择性的PLD2抑制剂，但血浆游离分数低（大鼠，人f u  <0.03），预计的肝清除率高（大鼠CL hep  > 65 mL / min） / kg）和非常短的体内半衰期（t 1/2  <0.15 h）。从该核中除去氮原子产生了一个2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷酮核，该核具有一个新的手性中心，并增加了sp 3特点。这个新的核心表现出对单个PLD亚型的对映选择性抑制，游离分数增加（大鼠，人f u  <0.13），引起中等程度的预测肝清除率（大鼠CL hep 约43 mL / min / kg），体内半衰期得到改善（t 1/2  > 3 h），并导致第一个发布的美国专利要求保护小分子PLD抑制剂的物质组成。