2-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]ethyl methanesulfonate | 955993-21-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 2-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]ethyl methanesulfonate
• 英文别名: 2-[(6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]ethyl methanesulfonate
• CAS: 955993-21-2
• 化学式: C₁₆H₁₉ClN₂O₃S
• 分子量: 354.857
• InChiKey: GJXSTDWCBUHGML-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  605.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.389±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  76.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]ethyl methanesulfonate 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 6-chloro-9-[(2-methanesulfonyloxyethyl)amino]-1,2,3,4-tetrahydroacridine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Novel Donepezil-Based Inhibitors of Acetyl- and Butyrylcholinesterase and Acetylcholinesterase-Induced β-Amyloid Aggregation

  摘要：

  A novel series of donepezil-tacrine hybrids designed to simultaneously interact with the active, peripheral and midgorge binding sites of acetylcholinesterase (AChE) have been synthesized and tested for their ability to inhibit AChE, butyrylcholinesterase (BChE), and AChE-induced A beta aggregation. These compounds consist of a unit of tacrine or 6-chlorotacrine, which occupies the same position as tacrine at the AChE active site, and the 5,6-dimethoxy-2-[(4-piperidinyl)methyl]-1-indanone moiety of donepezil (or the indane derivative thereof), whose position along the enzyme gorge and the peripheral site can be modulated by a suitable tether that connects tacrine and donepezil fragments. All of the new compounds are highly potent inhibitors of bovine and human AChE and BChE, exhibiting IC50 values in the subnanomolar or low nanomolar range in most cases. Moreover, six out of the eight hybrids of the series, particularly those bearing an indane moiety, exhibit a significant A beta antiaggregating activity, which makes them promising anti-Alzheimer drug candidates.

  DOI：

  10.1021/jm8001313
• 作为产物：
  描述：

  6,9-二氯-1,2,3,4-四氢吖啶 在 4-二甲氨基吡啶 、 二碳酸二叔丁酯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 戊醇 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 2-[(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]ethyl methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  新型设计的噻唑并吡啶基四氢ac啶类胆碱酯酶和GSK-3双重抑制剂对阿尔茨海默氏病的合理设计和生物学评估。

  摘要：

  MTDLs药物发现方法成功的关键因素是选择合适的靶蛋白。基于我们先前关于AChE /GSK-3β双靶标抑制剂的研究结果和靶标蛋白的分析，在本研究中，设计并合成了28个杂种。对接研究使我们能够合理化两个靶标中合成化合物的结合模式。体外酶抑制研究鉴定化合物GT15作为引线分子具有优先的AChE / GSK-3β抑制（ħ的AChE的IC 50 = 1.2±0.1nM的; ħ GSK-3βIC 50 = 22.2±1.4纳米）。另外，GT15除DYRK1外，对GSK-3表现出高的激酶选择性，在20μM的浓度下对DYRK1α和DYRK1β的抑制率分别为83.69％和67.94％。该化合物还表现出跨血脑屏障的良好渗透性和抑制tau蛋白磷酸化的能力。口服后，在莫里斯水迷宫模型中，东15碱诱导的认知缺陷小鼠中GT15表现出可观的认知改善。这些结果表明，基于AChE和GSK-3的多靶点方法具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112751

文献信息

• GSK-3β/ChE双抑制剂及其制备方法与应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN111004228B

  公开（公告）日：2023-05-23

  本发明公开了一种GSK‑3β/ChE双抑制剂，其结构式如式(Ⅰ)所示，或者式(Ⅰ)药学上可接受的盐、溶剂化物，本发明所涉及的化学小分子能够有效的抑制GSK‑3β、AChE及BChE的酶活，具有改善认知、减少tau蛋白磷酸化，以及减少神经炎症的作用，本发明在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中具有重要应用价值。
• Rational design and biological evaluation of a new class of thiazolopyridyl tetrahydroacridines as cholinesterase and GSK-3 dual inhibitors for Alzheimer’s disease
  作者：Xueyang Jiang、Junting Zhou、Yang Wang、Lei Chen、Yan Duan、Jianping Huang、Chang Liu、Yao Chen、Wenyuan Liu、Haopeng Sun、Feng Feng、Wei Qu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112751

  日期：2020.12

  selection of suitable target proteins. Based on the results of our previous research regarding dual-target inhibitors of AChE/GSK-3β and analysis of target proteins, in the current study, 28 hybrids were designed and synthesized. Docking studies allowed us to rationalize the binding mode of the synthesized compounds in both targets. In vitro enzyme inhibition studies identified compound GT15 as a lead molecule

  MTDLs药物发现方法成功的关键因素是选择合适的靶蛋白。基于我们先前关于AChE /GSK-3β双靶标抑制剂的研究结果和靶标蛋白的分析，在本研究中，设计并合成了28个杂种。对接研究使我们能够合理化两个靶标中合成化合物的结合模式。体外酶抑制研究鉴定化合物GT15作为引线分子具有优先的AChE / GSK-3β抑制（ħ的AChE的IC 50 = 1.2±0.1nM的; ħ GSK-3βIC 50 = 22.2±1.4纳米）。另外，GT15除DYRK1外，对GSK-3表现出高的激酶选择性，在20μM的浓度下对DYRK1α和DYRK1β的抑制率分别为83.69％和67.94％。该化合物还表现出跨血脑屏障的良好渗透性和抑制tau蛋白磷酸化的能力。口服后，在莫里斯水迷宫模型中，东15碱诱导的认知缺陷小鼠中GT15表现出可观的认知改善。这些结果表明，基于AChE和GSK-3的多靶点方法具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。
• [EN] MULTITARGET COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[FR] COMPOSÉS À CIBLES MULTIPLES POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：UNIV BARCELONA

  公开号：WO2020193448A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The invention provides compounds of formula I wherein: m is 0, 1 or 2; n is 2, 3, 4 or 5; R0 and R1 are both H, or they form a bridge -CH2-C(R4 )=CH-, R4 being CH3 or CH2CH3; R2 and R3 independently are H, F, Cl or (C1-C4)-alkyl; R5 is H, F, Cl, Br, I, OCH3, OCF3, SF5, SO2F, SO2CH3, NO2, CF3 or (C1-C4)-alkyl; R6 and R7 independently are H, F, Cl, CH3 or CF3; and optionally R5 and R6 form a bridge -O-CH2 -O-, R7 being H, in vitro assays show that compounds I are simultaneously inhibitors of acetylcholinesterase and inhibitors of soluble epoxide hydrolase, and that they have a good blood-brain barrier permeability. Thus, compounds I are multitarget active pharmaceutical ingredients for the treatment of Alzheimer's disease in humans.

  该发明提供了以下结构的化合物，其中：m为0、1或2；n为2、3、4或5；R0和R1均为H，或它们形成一个桥 -CH2-C(R4)=CH-，其中R4为CH3或CH2CH3；R2和R3独立地为H、F、Cl或(C1-C4)-烷基；R5为H、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、SF5、SO2F、SO2CH3、NO2、CF3或(C1-C4)-烷基；R6和R7独立地为H、F、Cl、CH3或CF3；并且可选地R5和R6形成一个桥 -O-CH2 -O-，其中R7为H，在体外实验表明化合物I同时是乙酰胆碱酯酶抑制剂和可溶性环氧化酶抑制剂，并且它们具有良好的血脑屏障透过性。因此，化合物I是治疗人类阿尔茨海默病的多靶活性药用成分。
• [EN] GSK-3β/CHE DOUBLE INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEUR DOUBLE DE GSK-3β/CHE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION<br/>[ZH] GSK-3β/ChE双抑制剂及其制备方法与应用
  申请人：UNIV CHINA PHARMA

  公开号：WO2021047572A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  本发明公开了一种GSK-3β/ChE双抑制剂，其结构式如式(Ⅰ)所示，或者式(Ⅰ)药学上可接受的盐、溶剂化物，本发明所涉及的化学小分子能够有效的抑制GSK-3β、AChE及BChE的酶活，具有改善由东莨宕碱引起的认知障碍、减少tau蛋白磷酸化，以及减少神经炎症和血脑屏障透过性的作用，本发明在制备预防或治疗阿尔茨海默症、轻度认知障碍或帕金森症等神经退行性疾病药物中具有重要应用价值。
• [EN] ACETYLCHOLINESTERASE-INHIBITING COMPOUNDS FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[ES] COMPUESTOS INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS D'ACÉTYLCHOLINESTÉRASE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：UNIV BARCELONA

  公开号：WO2007122274A1

  公开（公告）日：2007-11-01

  [EN] Compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, including any stereoisomer or mixture of stereoisomers, in which R₁, R₂, R₃ and R₄ are radicals selected independently from the group consisting of H, Cl, F, Br, CF₃, (C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)alkoxyl and nitro; R₅, R₆, R₇ and R₈ are radicals selected independently from the group consisting of H and (C₁-C₆)alkoxyl; n is an integer from 3 to 5; r is an integer from 2 to 5; s is an integer from 1 to 5 and X is a biradical selected from CO and CH₂. They behave as acetylcholinesterase inhibitors with two bonding sites and are useful as active principles against Alzheimer's disease.
  [FR] L'invention concerne des composés représentés par la formule (I), ainsi que leurs sels ou leurs solvates acceptables d'un point de vue pharmaceutique, y compris n'importe quel stéréoisomère ou mélange de stéréoisomères, formule dans laquelle R₁, R₂, R₃ et R₄ sont des radicaux sélectionnés indépendamment du groupe composé de H, Cl, F, Br, CF₃, alkyle (C₁-C₄), alcoxyle (C₁-C₄) et nitro; R₅, R₆, R₇ et R₈ sont des radicaux sélectionnés indépendamment du groupe composé de H et alkoxyle (C₁-C₆); n est un entier de 3 à 5; r est un entier de 2 à 5; s est un entier de 1 à 5; et X est un biradical sélectionné parmi CO et CH₂. Lesdits composés sont des inhibiteurs d'acétylcholinestérase à double site de liaison et sont utilisés comme principes actifs contre la maladie d'Alzheimer.
  [ES] Compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, donde R₁, R₂, R₃ y R₄ son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, Cl, F, Br, CF₃, (C₁-C₄)-alquilo, (C₁ C₄) alcoxilo y nitro; R₅, R₆, R₇ y R₈ son radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y (C₁-C₆) alcoxilo, n es un entero de 3 a 5; r es un entero de 2 a 5; s es un entero de 1 a 5 y X es un birradical seleccionado entre CO y CH₂, se comportan como inhibidores de acetilcolinesterasa de sitio de unión dual y son útiles como principios activos contra la enfermedad de Alzheimer.