diethyl N-{4-[4-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)butyl]benzoyl}-L-glutamate | 863767-95-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: diethyl N-{4-[4-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)butyl]benzoyl}-L-glutamate
• CAS: 863767-95-7
• 化学式: C₂₆H₃₃N₅O₆
• 分子量: 511.578
• InChiKey: QUTCYRZIUGGJPS-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  37.0
• 可旋转键数：
  13.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  169.26
• 氢给体数：
  4.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl N-{4-[4-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)butyl]benzoyl}-L-glutamate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以73%的产率得到N-{4-[4-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)butyl]benzoyl}-L-glutamic acid
  参考文献：
  名称：

  具有抗肿瘤活性的高亲和力叶酸受体特异性甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶抑制剂的合成和发现。

  摘要：

  6-取代的经典吡咯并[2,3-d]嘧啶抗叶酸剂在杂环和苯甲酰-L-谷氨酸（分别为化合物2-5）之间具有三至六碳桥，由4-甲酰苯甲酸甲酯和与适当的三苯基溴化鏻的 Wittig 反应，然后还原并转化为 α-溴甲基酮。2,4-二氨基-4-氧代嘧啶与α-溴酮的环缩合、与L-谷氨酸二乙酯的偶联和皂化得到2-5。化合物 2-5 对 RFC 的底物活性可忽略不计，但对表达 FRalpha 或 FRbeta 的中国仓鼠卵巢细胞以及表达 FRalpha 的 KB 和 IGROV1 人类肿瘤细胞显示出不同的强效（纳摩尔）和选择性抑制活性。还观察到对KB细胞集落形成的抑制。甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶 (GARFTase) 被鉴定为吡咯并 [2,3-d] 嘧啶的主要细胞内靶标。选择性 FR 靶向、缺乏 RFC 转运和 GARFTase 抑制导致有效抗肿瘤活性的综合特性是前所未有的，并保证将这些类似物开发为抗肿瘤剂。

  DOI：

  10.1021/jm8003366
• 作为产物：
  描述：

  (3-丙羧基)三苯基溴化膦 在 palladium on activated charcoal sodium hydroxide 、 草酰氯 、 氢气 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 50.0 ℃ 、344.74 kPa 条件下， 反应 128.5h， 生成 diethyl N-{4-[4-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)butyl]benzoyl}-L-glutamate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Classical, Four-Carbon Bridged 5-Substituted Furo[2,3-d]pyrimidine and 6-Substituted Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Analogues as Antifolates

  摘要：

  We report, for the first time, the biological activities of four-carbon-atom bridged classical antifolates on dihydrofolate reductase (DHFR), thymidylate synthase (TS), and folylpolyglutamate synthetase (FPGS) as well as antitumor activity. Extension of the bridge homologation studies of classical two-carbon bridged antifolates, a 5-substituted 2,4-diaminofuro[2,3d]pyrimidine (1) and a 6-subsituted 2-amino-4-oxopyrrolo[2,3-d]pyrimidine (2), afforded two four-carbon bridged antifolates, analogues 5 and 6, with enhanced FPGS substrate activity and inhibitory activity against tumor cells in culture (EC50 <= 10(-7) M) compared with the two-carbon bridged analogues. These results support our original hypothesis that the distance and orientation of the side chain p-aminobenzoyl-L-glutamate moiety with respect to the pyrimidine ring are a crucial determinant of biological activity. In addition, this study demonstrates that, for classical antifolates that are substrates for FPGS, poor inhibitory activity against isolated target enzymes is not necessarily a predictor of a lack of antitumor activity.

  DOI：

  10.1021/jm058213s