maytansin-3N-methyl-L-alaninepropanamide-3-thiol | 139504-50-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: maytansin-3N-methyl-L-alaninepropanamide-3-thiol
• 英文别名: N2-deacetyl-N2-(3-mercapto-1-oxopropyl)-maytansine；[(1S,2R,3R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] (2S)-2-[methyl(3-sulfanylpropanoyl)amino]propanoate
• CAS: 139504-50-0
• 化学式: C₃₅H₄₈ClN₃O₁₀S
• 分子量: 738.299
• InChiKey: ANZJBCHSOXCCRQ-WPIRGBRYSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-192℃ (decomposition)
• 沸点：
  937.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:60.0(最大浓度 mg/mL);81.26(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  8,6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P280,P303+P361+P353,P304+P340+P310,P305+P351+P338+P310,P308+P313
• 危险品运输编号：
  2923
• 危险性描述：
  H302,H311,H314,H340,H350

制备方法与用途

概述

美登素DM1是一种微管蛋白抑制剂，能在微管的末端结合并抑制微管的动态性。它也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱，用于克服与美登素相关的全身毒性，并增强肿瘤特异性递送。

理化性质

常温常压下，美登素为固体，能溶解于乙酸乙酯、二氯甲烷以及醇类溶剂等常见有机溶剂。但在醚类溶剂和水中溶解性较差。

用途

美登素DM1是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗与小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中约有25%-30%的HER2过度表达病例，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。美登素DM1主要用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。

它也是一种细胞毒素，作为抗体-药物偶联物（ADC）中的细胞毒性成分。

制备方法

制备过程需在氩气保护下，在室温搅拌条件下进行。首先用含乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸钾缓冲液处理二硫苏糖醇溶液，并通过HPLC监测反应进程，约三小时内完成。将乙酰基保护的美登素溶于乙酸乙酯和甲醇的混合液中，随后加入pH为6.0的EDTA磷酸钾缓冲液。反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，合并有机层并用盐水洗涤。再使用硫酸钠干燥有机层后过滤除去干燥剂。所得滤液在真空下浓缩得到含硫醇的美登素粗品残余物，最后通过制备型HPLC对粗残渣进行分离纯化即可获得目标产物分子美登素。

生物活性

Mertansine（DM1）是微管蛋白抑制剂，也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱，用于克服与美登素相关的全身毒性，并增强肿瘤特异性递送。它可以连接到单克隆抗体上形成抗体偶联药物(ADC)。

靶点

• Maytansinoids

---

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  maytansin-3N-methyl-L-alaninepropanamide-3-thiol 在 碳酸氢钠 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 maytansin-3-N-methyl-L-alaninepropanamidyl-3-thio-3-succinimidyl-N-methylcyclohexyl-4-trans-carboxysuccinate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MACROLIDE DIASTEREOMERS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS AND THERAPEUTIC USES
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPORTANT DES DIASTÉRÉOMÈRES MACROLIDES, LEURS PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES

  摘要：

  本公开涉及包含二糖酰胺类的立体异构体的组合物，与包含二糖酰胺类混合物相比，这些组合物在抑制细胞增殖方面表现出改善的治疗特性。本公开还提供了使用二糖酰胺类的立体异构体形成的药物配基共轭物。本公开还提供了制备二糖酰胺类立体异构体的新方法及其治疗用途。

  公开号：

  WO2015031396A1
• 作为产物：
  描述：

  maytansin-3N-methylalanine(3-methyldisulfanyl)propanamide 在 三(2-羰基乙基)磷盐酸盐 、 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 以98%的产率得到maytansin-3N-methyl-L-alaninepropanamide-3-thiol
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MACROLIDE DIASTEREOMERS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS AND THERAPEUTIC USES
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPORTANT DES DIASTÉRÉOMÈRES MACROLIDES, LEURS PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES

  摘要：

  本公开涉及包含二糖酰胺类的立体异构体的组合物，与包含二糖酰胺类混合物相比，这些组合物在抑制细胞增殖方面表现出改善的治疗特性。本公开还提供了使用二糖酰胺类的立体异构体形成的药物配基共轭物。本公开还提供了制备二糖酰胺类立体异构体的新方法及其治疗用途。

  公开号：

  WO2015031396A1

文献信息

• 細胞結合分子の共役のための架橋連結体
  申请人：ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．ＨＡＮＧＺＨＯＵ ＤＡＣ ＢＩＯＴＥＣＨ ＣＯ．，ＬＴＤ．

  公开号：JP2022172122A

  公开（公告）日：2022-11-15

  【課題】細胞結合分子上の一対のチオールの架橋連結による、化合物／細胞毒性剤と細胞結合分子との特異的共役に使用するための、ヒドラジン基を含む新規な連結体を提供する。また、連結体の調製方法、均一な共役体の調製における連結体の使用、並びに、癌、感染症、及び自己免疫疾患の治療における共役体の適用も提供する。【解決手段】例えば、下記反応式の生成物である、３，３’－（１，２－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパノイル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ジプロパン酸ジｔｅｒｔ－ブチルエステルピロール誘導体による。 TIFF 2022172122000061.tif 34 130 【選択図】なし

  本发明提供了一种新的连接物，其中包含肼基，用于通过一对细胞结合分子上的巯基的交联连接特异地与化合物/细胞毒性剂和细胞结合分子共轭。同时，还提供了制备连接物的方法，使用连接物制备均一共轭体的方法，以及在癌症、感染和自身免疫性疾病治疗中应用共轭体的方法。例如，使用下面的反应式生成物，即3,3'-(1,2-bis(3-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)propanoyl)hydrazine-1,2-diyl)dipropanoic acid di-tert-butyl ester pyrrole衍生物。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MACROLIDE DIASTEREOMERS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS AND THERAPEUTIC USES<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPORTANT DES DIASTÉRÉOMÈRES MACROLIDES, LEURS PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：REGENERON PHARMA

  公开号：WO2015031396A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The disclosure relates to compositions comprising diastereomer of a macrolide exhibiting improved therapeutic profile in the context of inhibiting cell proliferation compared to the corresponding compositions comprising mixture of diastereomers. The disclosure further provides drug-ligand conjugates formed using diastereomer of the macrolide. The disclosure also provides novel method of preparation of diastereomer of the macrolide and their therapeutic uses.

  本公开涉及包含二糖酰胺类的立体异构体的组合物，与包含二糖酰胺类混合物相比，这些组合物在抑制细胞增殖方面表现出改善的治疗特性。本公开还提供了使用二糖酰胺类的立体异构体形成的药物配基共轭物。本公开还提供了制备二糖酰胺类立体异构体的新方法及其治疗用途。