DM-1 | 139504-50-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: DM-1
• 英文别名: (11-Chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl) 2-[methyl(3-sulfanylpropanoyl)amino]propanoate；(11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl) 2-[methyl(3-sulfanylpropanoyl)amino]propanoate
• CAS: 139504-50-0
• 化学式: C₃₅H₄₈ClN₃O₁₀S
• 分子量: 738.299
• InChiKey: ANZJBCHSOXCCRQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-192℃ (decomposition)
• 沸点：
  937.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:60.0(最大浓度 mg/mL);81.26(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  8,6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P280,P303+P361+P353,P304+P340+P310,P305+P351+P338+P310,P308+P313
• 危险品运输编号：
  2923
• 危险性描述：
  H302,H311,H314,H340,H350

制备方法与用途

概述

美登素DM1是一种微管蛋白抑制剂，能在微管的末端结合并抑制微管的动态性。它也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱，用于克服与美登素相关的全身毒性，并增强肿瘤特异性递送。

理化性质

常温常压下，美登素为固体，能溶解于乙酸乙酯、二氯甲烷以及醇类溶剂等常见有机溶剂。但在醚类溶剂和水中溶解性较差。

用途

美登素DM1是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗与小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中约有25%-30%的HER2过度表达病例，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。美登素DM1主要用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。

它也是一种细胞毒素，作为抗体-药物偶联物（ADC）中的细胞毒性成分。

制备方法

制备过程需在氩气保护下，在室温搅拌条件下进行。首先用含乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸钾缓冲液处理二硫苏糖醇溶液，并通过HPLC监测反应进程，约三小时内完成。将乙酰基保护的美登素溶于乙酸乙酯和甲醇的混合液中，随后加入pH为6.0的EDTA磷酸钾缓冲液。反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，合并有机层并用盐水洗涤。再使用硫酸钠干燥有机层后过滤除去干燥剂。所得滤液在真空下浓缩得到含硫醇的美登素粗品残余物，最后通过制备型HPLC对粗残渣进行分离纯化即可获得目标产物分子美登素。

生物活性

Mertansine（DM1）是微管蛋白抑制剂，也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱，用于克服与美登素相关的全身毒性，并增强肿瘤特异性递送。它可以连接到单克隆抗体上形成抗体偶联药物(ADC)。

靶点

• Maytansinoids

---

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  DM-1 、 对硝基溴化苄 以 aq. phosphate buffer 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 以72%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof

  摘要：

  该发明涉及具有肽连接剂的新型细胞结合剂-细胞毒剂结合物，并更具体地涉及公式(I)的结合物。该发明还提供了公式(II)的新型细胞毒剂，以及由公式(III)表示的连接剂化合物和由公式(IV)表示的药物-连接剂化合物。该发明还提供了用于抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物中增生性疾病的组合物和方法，使用该发明的化合物或结合物。

  公开号：

  US09289512B2

文献信息

• Site-Specific Sequential Protein Labeling Catalyzed by a Single Recombinant Ligase
  作者：Fabian B. H. Rehm、Thibault J. Harmand、Kuok Yap、Thomas Durek、David J. Craik、Hidde L. Ploegh

  DOI：10.1021/jacs.9b09166

  日期：2019.10.30

  Protein ligases of defined substrate specificity are versatile tools for protein engineering. Upon completion of the reaction, the products of currently reported protein ligases contain the amino acid sequence that is recognized by that same ligase, resulting in repeated cycles of ligation and hydrolysis as competing reactions. Thus, previous efforts to sequentially label proteins at distinct positions

  具有明确底物特异性的蛋白质连接酶是蛋白质工程的通用工具。反应完成后，目前报道的蛋白质连接酶的产物含有被同一连接酶识别的氨基酸序列，导致连接和水解的重复循环作为竞争反应。因此，以前在不同位置顺序标记蛋白质的努力需要正交特异性的连接酶。重组的 Oldenlandia affinis 天冬酰胺内肽酶 OaAEP1 对于传入的亲核试剂是混杂的。这种混杂使我们能够定义由天然氨基酸组成的亲核试剂，该亲核试剂可以有效地连接到底物上，但产生的产物却很难被 OaAEP1 识别。用有效识别模块修饰的蛋白质可以很容易地进行修饰，以产生带有抗切割基序的确定产物，而含有这种劣等识别基序的蛋白质基本上保持不变。我们证明了通过这种方法可获得的 N 或 C 端蛋白质修饰的多功能性，并以优异的产量以顺序、位点特异性方式修饰了单个底物蛋白质的 N 和 C 端。
• [EN] CONJUGATES COMPRISING CELL-BINDING AGENTS AND CYTOTOXIC AGENTS<br/>[FR] CONJUGUÉS COMPRENANT DES AGENTS DE LIAISON CELLULAIRE (CBA) ET DES AGENTS CYTOTOXIQUES
  申请人：IMMUNOGEN INC

  公开号：WO2014134486A3

  公开（公告）日：2015-03-26
• KR20190033103A
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof
  申请人：Widdison Wayne C.

  公开号：US09289512B2

  公开（公告）日：2016-03-22

  The invention relates to novel cell-binding agent-cytotoxic agent conjugate having a peptide linkers and more specifically to conjugates of formula (I). The invention also provides novel cytotoxic agents of formula (II), linker compounds represented by formula (III), and drug-linker compounds represented by formula (IV). The invention further provides compositions and methods useful for inhibiting abnormal cell growth or treating a proliferative disorder in a mammal using the compounds or conjugates of the invention.

  该发明涉及具有肽连接剂的新型细胞结合剂-细胞毒剂结合物，并更具体地涉及公式(I)的结合物。该发明还提供了公式(II)的新型细胞毒剂，以及由公式(III)表示的连接剂化合物和由公式(IV)表示的药物-连接剂化合物。该发明还提供了用于抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物中增生性疾病的组合物和方法，使用该发明的化合物或结合物。