Synthesis and Antiviral Activity of Ethidium−Arginine Conjugates Directed Against the TAR RNA of HIV-1
作者:Valérie Peytou、Roger Condom、Nadia Patino、Roger Guedj、Anne-Marie Aubertin、Nathalie Gelus、Christian Bailly、Raphaël Terreux、Daniel Cabrol-Bass
DOI:10.1021/jm980728e
日期:1999.10.1
and replication of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). Tat transactivates the HIV-1 long terminal repeat (LTR) via its binding to the transactivation responsive element (TAR) and increases the viral transcription. Studies have shown that the binding of arginine and arginine derivatives induces a conformational change of the TAR RNA at the Tat-binding site. The unpaired A17 residue delimits
调节蛋白Tat对于1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的病毒基因表达和复制至关重要。Tat通过结合HIV-1长末端重复序列(LTR)与反式激活反应元件(TAR)而激活,并增加了病毒转录。研究表明,精氨酸和精氨酸衍生物的结合在Tat结合位点诱导TAR RNA的构象变化。未配对的A17残基界定了一个小空腔,该空腔构成了小分子(尤其是溴化乙锭)的受体位点。这些结合特性促使我们设计了一系列能够与TAR RNA相互作用的乙氨酸-精氨酸结合物。在这里,我们报告配备精氨酸侧链的六个乙锭衍生物的合成。对这些分子进行了生物学评估,和两种化合物(17和20)在微摩尔浓度下显示出抗HIV-1的体外活性,没有毒性(最高100 microM浓度)。熔融温度研究表明,活性最高的分子(20)在体外与TAR牢固结合。RNase保护实验与分子模型研究一致,该分子模型研究表明20的乙啶部分插入A17残基旁边,而精氨酸侧链占据了嘧啶凸起。