7,9-二氢-7-甲基-2-[(7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8H-嘌呤-8-酮 | 2230820-11-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 7,9-二氢-7-甲基-2-[(7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8H-嘌呤-8-酮
• 英文名称: AZD7648
• 英文别名: 7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one；Azd-7648；7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-(oxan-4-yl)purin-8-one
• CAS: 2230820-11-6
• 化学式: C₁₈H₂₀N₈O₂
• 分子量: 380.409
• InChiKey: XISVSTPEXYIKJL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氨基四氢吡喃盐酸盐 在 叠氮磷酸二苯酯 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 lithium hydroxide 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 7,9-二氢-7-甲基-2-[(7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-6-基)氨基]-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8H-嘌呤-8-酮
  参考文献：
  名称：

  多克规模合成 DNA-PK 抑制剂 AZD7648 的改进合成策略

  摘要：

  介绍了一种高效可行的新型高选择性DNA-PK抑制剂AZD7648。该路线具有以下特点： (1)中间体( E ) -N-羟基-N' -(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲脒酰胺(4)由市售的4-甲基-5-甲酰亚胺制备。 “一锅法”制备硝基吡啶-2-胺，分两步制备7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5- a ]吡啶-6-胺(6)，收率提高55.5%； (2)结构单元2-氯-7-甲基-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(11)改为7-甲基-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17)，由4-氯-2-甲硫基嘧啶-5获得-羧酸盐。这种取代避免了二取代产物的形成，并且消除了硅胶色谱纯化的需要。 (3) Buchwald-Hartwig交叉偶联反应被亲核芳香取代反应(SNAr)取代，从而避免了昂贵的Pd催化剂并简化了后处理过程。

  DOI：

  10.1007/s11696-024-03306-8

文献信息

• The Discovery of 7-Methyl-2-[(7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-<i>a</i>]pyridin-6-yl)amino]-9-(tetrahydro-2<i>H</i>-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8<i>H</i>-purin-8-one (AZD7648), a Potent and Selective DNA-Dependent Protein Kinase (DNA-PK) Inhibitor
  作者：Frederick W. Goldberg、M. Raymond V. Finlay、Attilla K. T. Ting、David Beattie、Gillian M. Lamont、Charlene Fallan、Gail L. Wrigley、Marianne Schimpl、Martin R. Howard、Beth Williamson、Mercedes Vazquez-Chantada、Derek G. Barratt、Barry R. Davies、Elaine B. Cadogan、Antonio Ramos-Montoya、Emma Dean

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01684

  日期：2020.4.9

  DNA-PK is a key component within the DNA damage response, as it is responsible for recognizing and repairing double-strand DNA breaks (DSBs) via non-homologous end joining. Historically it has been challenging to identify inhibitors of the DNA-PK catalytic subunit (DNA-PKcs) with good selectivity versus the structurally related PI3 (lipid) and PI3K-related protein kinases. We screened our corporate collection

  DNA-PK是DNA损伤反应中的关键组成部分，因为它通过非同源末端连接负责识别和修复双链DNA断裂（DSB）。从历史上看，与结构相关的PI3（脂质）和PI3K相关的蛋白激酶相比，鉴定具有良好选择性的DNA-PK催化亚基（DNA-PKcs）抑制剂具有挑战性。我们筛选了具有良好PI3激酶选择性的DNA-PKcs抑制剂的企业馆藏，确定了化合物1。优化的重点是进一步提高选择性，同时改善物理和药代动力学特性，尤其是共同优化通透性和代谢稳定性，以鉴定化合物16（AZD7648） 。与PI3Kα/γ脂质激酶相比，化合物16在蛋白激酶组中没有明显的脱靶活性，并且活性较弱。在鼠异种移植模型中观察到了单一疗法的活性，当与DSBs的诱导剂（阿霉素或辐射）或PARP抑制剂（奥拉帕尼）联合使用时，观察到了回归。这些数据支持进入临床研究（NCT03907969）。
• [EN] AMINO-TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS AMINO-TRIAZOLOPYRIDINE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2018114999A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The specification generally relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, where R1 and R2 have any of the meanings defined herein. The specification also relates to the use of such compounds and salts thereof to treat or prevent DNA-PK mediated disease, including cancer. The specification further relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts; kits comprising such compounds and salts; methods of manufacture of such compounds and salts; intermediates useful in the manufacture of such compounds and salts; and to methods of treating DNA-PK mediated disease, including cancer, using such compounds and salts.

  该规范通常涉及公式(I)的化合物及其药用盐，其中R1和R2具有本规范中定义的任何含义。该规范还涉及使用这些化合物和其盐来治疗或预防DNA-PK介导的疾病，包括癌症。该规范进一步涉及包括这些化合物和盐的制药组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；制造这些化合物和盐的方法；制造这些化合物和盐的中间体；以及使用这些化合物和盐来治疗DNA-PK介导的疾病，包括癌症的方法。
• [EN] INHIBITORS OF DNA-DEPENDENT PROTEIN KINASE AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE DÉPENDANTE DE L'ADN, ET COMPOSITIONS ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：INTELLIA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022221696A1

  公开（公告）日：2022-10-20

  The present disclosure relates to inhibitors of DNA protein kinase, and compositions and methods of use thereof. In some embodiments, the inhibitors have the structure of Formula I: or a salt thereof, wherein: x1is C-R3or N; R1is C1-C3alkyl; R2is cycloalkyl or heterocyclyl, and cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R6; R3is H or C1-C3alkyl; R4is H or C1-C3alkyl; R5is C1-C3alkyl; each R6is independently selected from hydroxy, halo, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, amino, and cyano, or two R6, taken together with the atom or atoms to which they are bonded, form a spirocyclic or fused ring; and R7is H or C1-C3alkyl.

  本公开涉及DNA蛋白激酶抑制剂，以及其组合物和使用方法。在某些实施例中，抑制剂具有以下结构的公式I：或其盐，其中：x1是C-R3或N；R1是C1-C3烷基；R2是环烷基或杂环烷基，环烷基和杂环烷基可以选择性地用一个或多个R6取代；R3是H或C1-C3烷基；R4是H或C1-C3烷基；R5是C1-C3烷基；每个R6是独立选择的羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、氨基和氰基，或两个R6与它们结合的原子一起形成螺环或融合环；R7是H或C1-C3烷基。
• [EN] PURINONE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND PHARMACEUTICAL APPLICATION THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ DE PURINONE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON APPLICATION PHARMACEUTIQUE<br/>[ZH] 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
  申请人：JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO

  公开号：WO2022135555A1

  公开（公告）日：2022-06-30

  一种通式(I)所示的嘌呤酮类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是在制备DNA-PK抑制剂中的用途和在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
• Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US10407446B2

  公开（公告）日：2019-09-10

  The specification generally relates to compounds of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, where R1 and R2 have any of the meanings defined herein. The specification also relates to the use of such compounds and salts thereof to treat or prevent DNA-PK mediated disease, including cancer. The specification further relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts; kits comprising such compounds and salts; methods of manufacture of such compounds and salts; intermediates useful in the manufacture of such compounds and salts; and to methods of treating DNA-PK mediated disease, including cancer, using such compounds and salts.

  本说明书一般涉及式 (I) 化合物： 及其药学上可接受的盐类，其中 R1 和 R2 具有本文定义的任何含义。本说明书还涉及使用此类化合物及其盐治疗或预防 DNA-PK 介导的疾病，包括癌症。本说明书进一步涉及包含此类化合物和盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；制造此类化合物和盐的方法；制造此类化合物和盐的有用中间体；以及使用此类化合物和盐治疗DNA-PK介导的疾病（包括癌症）的方法。