2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one | 1299420-88-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
• 英文别名: 2-Chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one；2-chloro-9-(oxan-4-yl)-7H-purin-8-one
• CAS: 1299420-88-4
• 化学式: C₁₀H₁₁ClN₄O₂
• 分子量: 254.676
• InChiKey: SHMPLUMYIPTFJO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.483±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 甲醇 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 54.25h， 生成 2-(pyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-purin-8(9H)-one
  参考文献：
  名称：

  Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors

  摘要：

  新的杂环基咪唑酮衍生物具有化学结构式(I)，公开了它们的制备方法，包括它们的制药组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。

  公开号：

  EP2397482A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基四氢吡喃盐酸盐 在 叠氮磷酸二苯酯 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 2-chloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  参考文献：
  名称：

  7-甲基-2-[（7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基）氨基] -9-（四氢-2H-吡喃-4-基）的发现）-7,9-dihydro-8H-purin-8-one（AZD7648），一种有效且选择性的DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂。

  摘要：

  DNA-PK是DNA损伤反应中的关键组成部分，因为它通过非同源末端连接负责识别和修复双链DNA断裂（DSB）。从历史上看，与结构相关的PI3（脂质）和PI3K相关的蛋白激酶相比，鉴定具有良好选择性的DNA-PK催化亚基（DNA-PKcs）抑制剂具有挑战性。我们筛选了具有良好PI3激酶选择性的DNA-PKcs抑制剂的企业馆藏，确定了化合物1。优化的重点是进一步提高选择性，同时改善物理和药代动力学特性，尤其是共同优化通透性和代谢稳定性，以鉴定化合物16（AZD7648） 。与PI3Kα/γ脂质激酶相比，化合物16在蛋白激酶组中没有明显的脱靶活性，并且活性较弱。在鼠异种移植模型中观察到了单一疗法的活性，当与DSBs的诱导剂（阿霉素或辐射）或PARP抑制剂（奥拉帕尼）联合使用时，观察到了回归。这些数据支持进入临床研究（NCT03907969）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01684

文献信息

• Identification of 2-Imidazopyridine and 2-Aminopyridone Purinones as Potent Pan-Janus Kinase (JAK) Inhibitors for the Inhaled Treatment of Respiratory Diseases
  作者：Jordi Bach、Paul Eastwood、Jacob González、Elena Gómez、Juan Antonio Alonso、Silvia Fonquerna、Estrella Lozoya、Adela Orellana、Mónica Maldonado、Elena Calaf、Joan Albertí、Juan Pérez、Ana Andrés、Neus Prats、Cristina Carreño、Elena Calama、Jorge De Alba、Marta Calbet、Montserrat Miralpeix、Isabel Ramis

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00533

  日期：2019.10.24

  in the initial compounds of this series with a pyridone ring resulted in the mitigation of cell cytotoxicity. Further systematic structure–activity relationship (SAR) efforts driven by structural biology studies led to the discovery of pyridone 34, a potent pan-JAK inhibitor with good selectivity, long lung retention time, low oral bioavailability, and proven efficacy in the lipopolysaccharide-induced

  Janus激酶（JAKs）在调节与哮喘和慢性阻塞性肺疾病有关的炎性细胞因子的表达和功能中起关键作用。本文描述了一系列适合吸入给药的新型嘌呤酮JAK抑制剂的设计，合成和药理学评估。用吡啶酮环代替该系列起始化合物中存在的咪唑并吡啶铰链结合基序可减轻细胞的细胞毒性。由结构生物学研究推动的进一步的系统构效关系（SAR）的努力导致发现了吡啶酮34，一种有效的泛JAK抑制剂，具有良好的选择性，较长的肺保留时间，较低的口服生物利用度，并且在通过吸入途径经脂多糖诱导的气道炎症大鼠模型中被证明具有疗效。
• [EN] HETEROARYL IMIDAZOLONE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'HÉTÉROARYLE IMIDAZOLONE EN TANT QU'INHIBITEURS DE JAK
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2011157397A1

  公开（公告）日：2011-12-22

  New heteroaryl imidazolone derivatives having the chemical structure of formula (I) disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  新的杂环芳基咪唑酮衍生物具有化学结构式（I）所示；以及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。
• Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
  申请人：Almirall, S.A.

  公开号：EP2527344A1

  公开（公告）日：2012-11-28

  New pyridin-2(1h)-one derivatives having the chemical structure of formula (I) are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  新的具有化学结构式(I)的吡啶-2(1H)-酮衍生物被披露；以及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。
• [EN] PYRIDIN-2 (1H) -ONE DERIVATIVES USEFUL AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISORDERS, TRANSPLANT REJECTION, IMMUNE-MEDIATED AND INFLAMMATORY DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIDIN-2(1H)-ONE UTILES EN TANT QUE MÉDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MYÉLOPROLIFÉRATIFS, DU REJET DE GREFFE, DE MALADIES À MÉDIATION IMMUNITAIRE ET INFLAMMATOIRES
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2012160030A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  Compoundshaving the chemical structure of formula (I) are disclosed; as well as process for theirpreparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  揭示了具有化学结构的化合物（I）的公式；以及它们的制备过程，包括它们的药物组合物和它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。
• [EN] AMINO-TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS AMINO-TRIAZOLOPYRIDINE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2018114999A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The specification generally relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, where R1 and R2 have any of the meanings defined herein. The specification also relates to the use of such compounds and salts thereof to treat or prevent DNA-PK mediated disease, including cancer. The specification further relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts; kits comprising such compounds and salts; methods of manufacture of such compounds and salts; intermediates useful in the manufacture of such compounds and salts; and to methods of treating DNA-PK mediated disease, including cancer, using such compounds and salts.

  该规范通常涉及公式(I)的化合物及其药用盐，其中R1和R2具有本规范中定义的任何含义。该规范还涉及使用这些化合物和其盐来治疗或预防DNA-PK介导的疾病，包括癌症。该规范进一步涉及包括这些化合物和盐的制药组合物；包含这些化合物和盐的试剂盒；制造这些化合物和盐的方法；制造这些化合物和盐的中间体；以及使用这些化合物和盐来治疗DNA-PK介导的疾病，包括癌症的方法。