4-(3,4-dimethyl-7-oxo-2-(p-tolyl)-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-6-yl)-N-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)heptyl)butanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 4-(3,4-dimethyl-7-oxo-2-(p-tolyl)-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-6-yl)-N-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)heptyl)butanamide
• 英文别名: 4-[3,4-dimethyl-2-(4-methylphenyl)-7-oxopyrazolo[3,4-d]pyridazin-6-yl]-N-[7-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]heptyl]butanamide
• 化学式: C₃₈H₄₄N₈O₆
• 分子量: 708.817
• InChiKey: ASYJUBLYCMRVHZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.87
• 重原子数：
  52.0
• 可旋转键数：
  15.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  177.39
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  11.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ethyl 4-acetyl-5-methyl-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate 在 hydrazine hydrate 、 水 、 sodium hydride 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 4-(3,4-dimethyl-7-oxo-2-(p-tolyl)-2,7-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-6-yl)-N-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)heptyl)butanamide
  参考文献：
  名称：

  发现用于治疗KRAS突变性大肠癌的新型PDEδ降解剂。

  摘要：

  KRAS-PDEδ蛋白与蛋白的相互作用代表了癌症治疗的诱人靶标。但是，从PDEδ快速释放高亲和力抑制剂会阻碍药物结合亲和力和抗增殖活性。为了克服这些限制，设计了第一个靶向PDEδ的靶向蛋白水解的嵌合小分子（PROTAC）。通过使用PDEδ抑制剂deltazinone（2）和cereblon配体pomalidomide（6），获得了一系列有效的PROTACPDEδ降解剂。最有前途的化合物17f在KRAS突变体SW480细胞中有效诱导PDEδ降解并显示出显着提高的抗增殖能力。化合物17f在SW480大肠癌异种移植模型中，也获得了显着的肿瘤生长抑制。这项概念验证研究为验证KRAS-PDEδ相互作用的可药物性提供了新的策略，并为治疗KRAS突变型癌症提供了有效的先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00929

文献信息

• Discovery of Novel PDEδ Degraders for the Treatment of KRAS Mutant Colorectal Cancer
  作者：Junfei Cheng、Yu Li、Xu Wang、Guoqiang Dong、Chunquan Sheng

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00929

  日期：2020.7.23

  protein–protein interaction represents an appealing target for cancer therapy. However, fast release of high-affinity inhibitors from PDEδ hampered drug binding affinity and antiproliferative activity. To overcome the limitations, the first proteolysis-targeting chimeric (PROTAC) small molecules targeting PDEδ were designed. By employment of PDEδ inhibitor deltazinone (2) and cereblon ligand pomalidomide (6)

  KRAS-PDEδ蛋白与蛋白的相互作用代表了癌症治疗的诱人靶标。但是，从PDEδ快速释放高亲和力抑制剂会阻碍药物结合亲和力和抗增殖活性。为了克服这些限制，设计了第一个靶向PDEδ的靶向蛋白水解的嵌合小分子（PROTAC）。通过使用PDEδ抑制剂deltazinone（2）和cereblon配体pomalidomide（6），获得了一系列有效的PROTACPDEδ降解剂。最有前途的化合物17f在KRAS突变体SW480细胞中有效诱导PDEδ降解并显示出显着提高的抗增殖能力。化合物17f在SW480大肠癌异种移植模型中，也获得了显着的肿瘤生长抑制。这项概念验证研究为验证KRAS-PDEδ相互作用的可药物性提供了新的策略，并为治疗KRAS突变型癌症提供了有效的先导化合物。