3,4-dimethyl-2-(p-tolyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one | 63537-33-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 3,4-dimethyl-2-(p-tolyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one
• 英文别名: 3,4-dimethyl-2-(4-methylphenyl)-6H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7-one
• CAS: 63537-33-7
• 化学式: C₁₄H₁₄N₄O
• mdl: MFCD05881509
• 分子量: 254.291
• InChiKey: IHYBFYXYWPZNOB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  269 °C
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  59.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,4-dimethyl-2-(p-tolyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one 在 三氯氧磷 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 以94.6%的产率得到7-chloro-3,4-dimethyl-2-p-tolyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyridazine
  参考文献：
  名称：

  [EN] TOLL-LIKE RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  [FR] COMPOSÉS ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION

  摘要：

  该发明涉及以下式（I）的化合物：或其盐或溶剂化合物，其中变量如本文所述。式（I）的化合物及其药物组合物是Toll样受体拮抗剂，如TLR7、TLR8和/或TLR9，可用于抑制免疫反应并治疗与不良免疫反应相关的疾病。

  公开号：

  WO2018089695A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 4-acetyl-5-methyl-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 以2.4 g的产率得到3,4-dimethyl-2-(p-tolyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyridazin-7(6H)-one
  参考文献：
  名称：

  靶向PDEδ异戊二烯结合位点的哒嗪酮化学型的发展

  摘要：

  K‐Ras GTPase是抗癌药物发现的主要目标。但是，对K‐Ras信号转导的直接干扰尚未导致临床上有用的药物。异戊二烯结合蛋白PDEδ调节法尼基化的K-Ras的正确定位和信号传导。通过小分子干扰PDEδ与K-Ras的结合提供了抑制致癌信号的新机会。在这里，我们介绍了基于吡咯并吡啶并酮和吡唑并并吡并并酮以低纳摩尔亲和力与PDEδ的法呢基结合袋结合的新型K-Ras-PDEδ抑制剂化学型的鉴定和结构导向的发展。我们描述了基于吡唑并吡啶并嗪酮的K-Ras-PDEδ抑制剂的结构-性质关系以及体内药代动力学（PK）和毒物动力学（Tox）研究。

  DOI：

  10.1002/chem.201603222

文献信息

• Pyridazinones for the treatment of cancer
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：EP2955182A1

  公开（公告）日：2015-12-16

  The present invention relates to novel substituted pyrrolo- and pyrazolopyridazinones, as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these substituted pyrrolo- and pyrazolo- pyridazinones together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluent. Said novel substituted pyrrolo- and pyrazolo- pyridazinones are binding to the prenyl binding pocket of PDEδ and therefore, are useful for the prophylaxis and treatment of cancer by inhibition of the binding of PDEδ to K-Ras and of Ras signaling in cells.

  本发明涉及新型取代吡咯并吡唑吡啶酮，以及含有至少一种这些新型取代吡咯并吡唑吡啶酮的药物组合物，该药物组合物还包括至少一种药用可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。所述新型取代吡咯并吡唑吡啶酮结合到PDEδ的藤黄素结合口袋，因此，通过抑制PDEδ与K-Ras的结合以及细胞中Ras信号传导的结合，对癌症的预防和治疗具有用处。
• Development of Pyridazinone Chemotypes Targeting the PDEδ Prenyl Binding Site
  作者：Sandip Murarka、Pablo Martín-Gago、Carsten Schultz-Fademrecht、Alaa Al Saabi、Matthias Baumann、Eyad K. Fansa、Shehab Ismail、Peter Nussbaumer、Alfred Wittinghofer、Herbert Waldmann

  DOI：10.1002/chem.201603222

  日期：2017.5.2

  The K‐Ras GTPase is a major target in anticancer drug discovery. However, direct interference with signaling by K‐Ras has not led to clinically useful drugs yet. Correct localization and signaling by farnesylated K‐Ras is regulated by the prenyl binding protein PDEδ. Interfering with binding of PDEδ to K‐Ras by means of small molecules provides a novel opportunity to suppress oncogenic signaling. Here

  K‐Ras GTPase是抗癌药物发现的主要目标。但是，对K‐Ras信号转导的直接干扰尚未导致临床上有用的药物。异戊二烯结合蛋白PDEδ调节法尼基化的K-Ras的正确定位和信号传导。通过小分子干扰PDEδ与K-Ras的结合提供了抑制致癌信号的新机会。在这里，我们介绍了基于吡咯并吡啶并酮和吡唑并并吡并并酮以低纳摩尔亲和力与PDEδ的法呢基结合袋结合的新型K-Ras-PDEδ抑制剂化学型的鉴定和结构导向的发展。我们描述了基于吡唑并吡啶并嗪酮的K-Ras-PDEδ抑制剂的结构-性质关系以及体内药代动力学（PK）和毒物动力学（Tox）研究。
• Discovery of Novel PDEδ Degraders for the Treatment of KRAS Mutant Colorectal Cancer
  作者：Junfei Cheng、Yu Li、Xu Wang、Guoqiang Dong、Chunquan Sheng

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00929

  日期：2020.7.23

  protein–protein interaction represents an appealing target for cancer therapy. However, fast release of high-affinity inhibitors from PDEδ hampered drug binding affinity and antiproliferative activity. To overcome the limitations, the first proteolysis-targeting chimeric (PROTAC) small molecules targeting PDEδ were designed. By employment of PDEδ inhibitor deltazinone (2) and cereblon ligand pomalidomide (6)

  KRAS-PDEδ蛋白与蛋白的相互作用代表了癌症治疗的诱人靶标。但是，从PDEδ快速释放高亲和力抑制剂会阻碍药物结合亲和力和抗增殖活性。为了克服这些限制，设计了第一个靶向PDEδ的靶向蛋白水解的嵌合小分子（PROTAC）。通过使用PDEδ抑制剂deltazinone（2）和cereblon配体pomalidomide（6），获得了一系列有效的PROTACPDEδ降解剂。最有前途的化合物17f在KRAS突变体SW480细胞中有效诱导PDEδ降解并显示出显着提高的抗增殖能力。化合物17f在SW480大肠癌异种移植模型中，也获得了显着的肿瘤生长抑制。这项概念验证研究为验证KRAS-PDEδ相互作用的可药物性提供了新的策略，并为治疗KRAS突变型癌症提供了有效的先导化合物。
• Structural Biology-Inspired Discovery of Novel KRAS–PDEδ Inhibitors
  作者：Yan Jiang、Chunlin Zhuang、Long Chen、Junjie Lu、Guoqiang Dong、Zhenyuan Miao、Wannian Zhang、Jian Li、Chunquan Sheng

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01243

  日期：2017.11.22

  protein and its ligand. Herein, an unprecedented chiral binding pattern was observed for inhibitors of KRAS–PDEδ interactions. Virtual screening and X-ray crystallography studies revealed that two enantiomers of a racemic inhibitor could bind at different sites. Fragment-based drug design was used to identify highly potent PDEδ inhibitors that can be used as promising lead compounds for target validation

  结构生物学是研究蛋白质与其配体之间立体定向相互作用的有力工具。在本文中，观察到了空前的手性结合模式，可抑制KRAS-PDEδ相互作用。虚拟筛选和X射线晶体学研究表明，外消旋抑制剂的两个对映异构体可以在不同位置结合。基于片段的药物设计用于鉴定高效的PDEδ抑制剂，这些抑制剂可作为有前途的先导化合物用于靶标验证和抗肿瘤药物开发。
• Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
  申请人：Dynavax Technologies Corporation

  公开号：US11370794B2

  公开（公告）日：2022-06-28

  The invention relates to compounds of formula (I): or a salt or solvate thereof, wherein the variables are as described herein. Compounds of formula (I), and pharmaceutical compositions thereof, are antagonists of toll-like receptors such as TLR7, TLR8, and/or TLR9. In certain embodiments, compounds of the invention are useful for inhibiting immune response and treating diseases associated with undesirable immune response.

  本发明涉及式 (I) 化合物： 或其盐或溶液，其中变量如本文所述。式（I）化合物及其药物组合物是类毒素受体如 TLR7、TLR8 和/或 TLR9 的拮抗剂。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于抑制免疫反应和治疗与不良免疫反应相关的疾病。