(E)-6-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b]thiazole-5-carbaldehyde O-(3,4-dichlorobenzyl) oxime | 338404-52-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: (E)-6-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b]thiazole-5-carbaldehyde O-(3,4-dichlorobenzyl) oxime
• 英文别名: 6-(4-chlorophenyl) imidazo[2,1-b] [1,3]thiazole-5-carbaldehyde-O-(3,4-dichlorobenzyl)-oxime；CITCO；(E)-1-[6-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl]-N-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]methanimine
• CAS: 338404-52-7
• 化学式: C₁₉H₁₂Cl₃N₃OS
• 分子量: 436.749
• InChiKey: ZQWBOKJVVYNKTL-AUEPDCJTSA-N

物化性质

• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：28 mg/mL，可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  67.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P261,P305 + P351 + P338

制备方法与用途

生物活性

CITCO 是一种组成型雄甾烷 (Constitutive androstane) 受体激动剂，能抑制脑肿瘤干细胞 (BTSCs) 的生长和扩增。这是一种咪唑并噻唑衍生物，并作为人胞浆雄激素受体 (CAR) 的选择性激动剂起作用。CITCO 对孕烷 X 受体 (PXR) 的 EC50 值为 49 nM，且对其它核受体没有活性。

靶点

• CAR, PXR

体外研究

• 细胞活力和增殖抑制

  • CITCO 在 1-50 μM 浓度下作用 48 小时能剂量依赖性地抑制 T98G 和 U87MG 胶质瘤及 BTSCs 的存活率和增殖。

• 细胞周期阻滞

  • 2.5 和 5 μM 的 CITCO 在 48 小时内导致不同类型的 BTSCs 不同程度的细胞周期阻滞，但对正常星形胶质细胞没有影响。

• 凋亡诱导

  • 2.5 到 10 μM 的 CITCO 在 48 小时后以剂量依赖性的方式引起 BTSCs 凋亡，而不影响正常星形胶质细胞。

• CAR 蛋白表达增加

  • 0 至 25 μM 的 CITCO 在 48 小时内使 T98G 和 U87MG 胶质瘤和 BTSCs 中 CAR 蛋白的表达显著增加。

细胞增殖分析

细胞系	浓度 (μM)	培养时间 (小时)	结果
T98G, U87MG, DB29, DB33 人胶质瘤细胞，星形胶质细胞	1, 2.5, 5, 10, 25, 50	导致剂量依赖性的细胞存活率和增殖抑制。

细胞周期分析

细胞系	浓度 (μM)	培养时间 (小时)	结果
T98G, U87MG, DB29, DB33 胶质瘤细胞	2.5, 5	48	引发不同类型的 BTSCs 在培养中的不同程度的细胞周期阻滞。

凋亡分析

细胞系	浓度 (μM)	培养时间 (小时)	结果
T98G, U87MG, DB29, DB33 胶质瘤细胞	2.5, 5 或 10	48	剂量依赖性地诱导 BTSCs 凋亡。

CAR 蛋白表达增加

细胞系	浓度 (μM)	培养时间 (小时)	结果
T98G, U87MG 胶质瘤和 BTSCs	48	T98G, U87MG 胶质瘤和 BTSCs 中 CAR 蛋白的表达显著增加。

体内研究

• 肿瘤生长抑制
  • 25 μg 的 CITCO 在第 22、24、26、30 和 36 天经腹腔注射，导致显著减少肿瘤生长；进一步使用 100 μg 的 CITCO 治疗后，肿瘤生长完全消失。

实验参数

动物模型	年龄/性别	剂量 (μg)	给药方式	给药时间	结果
六至八周大的雄性无胸腺裸鼠	25 或 100	腹腔注射	第 22、24、26、30 和 36 天	减少肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-6-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b]thiazole-5-carbaldehyde O-(3,4-dichlorobenzyl) oxime 以 丙酮 为溶剂， 以36 mg的产率得到(Z)-6-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b]thiazole-5-carbaldehyde O-(3,4-dichlorobenzyl)oxime
  参考文献：
  名称：

  人类组成型雄烷受体激动剂CITCO的立体异构化

  摘要：

  CITCO（6-（4-氯苯基）咪唑并[2,1- b ] [1,3]噻唑-5-甲醛-O-（3,4-二氯苄基）肟）是人类组成型雄甾烷受体的广泛激动剂（hCAR），一种具有新兴治疗适应症的关键肝异种传感器蛋白。为了解决CITCO的不足稳定性，限制其治疗潜力，合成了CITCO的E-和Z-异构体，并通过X射线晶体学，一维和二维NMR光谱进行了表征。发现这两种异构体在溶液中可能通过质子旋转机制在时间和浓度上进行E / Z异构化。我们的分子建模研究表明，两种立体异构体均可与hCAR结合。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2020.131886
• 作为产物：
  描述：

  6-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b]thiazole 在 溶剂黄146 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 (E)-6-(4-chlorophenyl)imidazo[2,1-b]thiazole-5-carbaldehyde O-(3,4-dichlorobenzyl) oxime
  参考文献：
  名称：

  DL5050, a Selective Agonist for the Human Constitutive Androstane Receptor

  摘要：

  The constitutive androstane receptor (CAR) is a xenobiotic sensor governing the transcription of genes involved in drug disposition, energy homeostasis, and cell proliferation. However, currently available human CAR (hCAR) agonists are nonselective, which commonly activate hCAR along with other nuclear receptors, especially the closely related human pregnane X receptor (hPXR). Using a well-known hCAR agonist CITCO as a template, we report our efforts in the discovery of a potent and highly selective hCAR agonist. Two of the new compounds of the series, 18 and 19 (DL5050), demonstrated excellent potency and selectivity for hCAR over hPXR. DL5050 preferentially induced the expression of CYP2B6 (target of hCAR) over CYP3A4 (target of hPXR) on both the mRNA and protein levels. The selective hCAR agonist DL5050 represents a valuable tool molecule to further define the biological functions of hCAR, and may also be used as a new lead in the discovery of hCAR agonists for various therapeutic applications.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00079

文献信息

• [EN] SELECTIVE LIGANDS OF HUMAN CONSTITUTIVE ANDROSTANE RECEPTOR<br/>[FR] LIGANDS SÉLECTIFS DU RÉCEPTEUR D'ANDROSTANE CONSTITUTIF HUMAIN
  申请人：USTAV ORGANICKE CHEMIE A BIOCHEMIE AV CR V V I

  公开号：WO2020221380A1

  公开（公告）日：2020-11-05

  The present invention provides a structurally novel class of heterocyclic compounds of general formula I wherein L1 is heteroaryl and L2 is heteroaryl or aryl. The novel compounds are useful in a method of prevention or treatment of a condition which is mediated by the action, or by loss of action, of Constitutive androstane receptor (CAR) receptor or its endogenous ligands. The present invention thus provides the novel compounds for medicinal use, as well as pharmaceutical composition containing said compounds. (I)

  本发明提供了一类结构新颖的杂环化合物，其通用公式为I，其中L1是杂芳基，L2是杂芳基或芳基。这些新颖化合物在预防或治疗由构成雄烷受体（CAR）受体或其内源性配体的作用或作用丧失介导的疾病的方法中是有用的。因此，本发明提供了用于药用的新颖化合物，以及含有所述化合物的药物组合物。(I)
• Compositions and methods for induction of proteins involved in xenobiotic metabolism
  申请人：——

  公开号：US20040077080A1

  公开（公告）日：2004-04-22

  The present invention provides improved cells and methods for identifying compounds that alter protein expression, such as xenobiotics, endobiotics, chemicals or drugs. The invention provides other benefits as well. One aspect of the present invention is a cell that includes a first nucleic acid molecule that includes: a promoter or enhancer operable for a nucleic acid molecule encoding a human or non-human protein involved in drug metabolism (such as an enzyme or transporter) and a reporter gene; and a second nucleic acid encoding a human or non-human intracellular receptor or transcription factor; so that when the intracellular receptor or transcription factor is bound with a compound, the intracellular receptor, transporter or transcription factor can operably bind with the promoter or enhancer resulting in the expression of said reporter gene. Another aspect of the present invention is a method for evaluating compounds for the property of inducing the expression of a gene encoding a protein involved in drug metabolism, including; providing a test compound; contacting the test compound with a cell of the present invention; and detecting the expression of said reporter gene. This method can be a high throughput method.

  本发明提供了用于鉴定改变蛋白质表达的化合物（如异种生物、内生生物、化学品或药物）的改良细胞和方法。本发明还具有其他优点。本发明的一个方面是包括第一核酸分子的细胞，第一核酸分子包括可用于编码参与药物代谢的人类或非人类蛋白质（如酶或转运体）和报告基因的核酸分子的启动子或增强子；以及编码人类或非人类细胞内受体或转录因子的第二核酸；这样，当细胞内受体或转录因子与化合物结合时，细胞内受体、转运体或转录因子可与启动子或增强子结合，导致所述报告基因的表达。本发明的另一方面是一种评估化合物是否具有诱导编码参与药物代谢的蛋白质的基因表达的特性的方法，包括：提供测试化合物；将测试化合物与本发明的细胞接触；检测所述报告基因的表达。这种方法可以是高通量方法。
• CYTOCHROME P450 INDUCTION ASSAY
  申请人：ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE P. ANGELETTI S.P.A.

  公开号：EP1781819A1

  公开（公告）日：2007-05-09
• METHOD OF DETECTING AND REDUCING BOAR TAINT USING NUCLEAR RECEPTORS
  申请人：UNIVERSITY OF GUELPH

  公开号：EP1969126A1

  公开（公告）日：2008-09-17
• TRANSGENIC ANIMALS FOR ASSESSING DRUG METABOLISM AND TOXICITY
  申请人：ITI Scotland Limited

  公开号：EP2173160A1

  公开（公告）日：2010-04-14