5-[6,8-二(苯基硫代)苯并[cd]吲哚-2(1H)-亚基]-1,3-二甲基-1H,3H,5H-嘧啶-2,4,6-三酮 | 80279-24-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 5-[6,8-二(苯基硫代)苯并[cd]吲哚-2(1H)-亚基]-1,3-二甲基-1H,3H,5H-嘧啶-2,4,6-三酮
• 英文名称: (+)-tilivalline
• 英文别名: tilivalline；tilvalline；(6S,6aS)-4-hydroxy-6-(1H-indol-3-yl)-5,6,6a,7,8,9-hexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one
• CAS: 80279-24-9
• 化学式: C₂₀H₁₉N₃O₂
• 分子量: 333.39
• InChiKey: AJZNARCWDDMOPL-WMZOPIPTSA-N

物化性质

• 熔点：
  >215°C (dec.)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  68.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[6,8-二(苯基硫代)苯并[cd]吲哚-2(1H)-亚基]-1,3-二甲基-1H,3H,5H-嘧啶-2,4,6-三酮 在 zinc(II) chloride 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 11-epi-tilivalline
  参考文献：
  名称：

  罗非鱼碱差向异构化的反应途径

  摘要：

  在AM1半经验水平上已详细揭示了一系列替罗韦林差向异构化的反应途径。

  DOI：

  10.1016/0040-4020(96)00807-1
• 作为产物：
  描述：

  Boc-L-脯氨酸甲酯 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 cerium(III) chloride 、 乙醇 、 氰基磷酸二乙酯 、 氢气 、 三氧化硫吡啶 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 、 lithium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 91.34h， 生成 5-[6,8-二(苯基硫代)苯并[cd]吲哚-2(1H)-亚基]-1,3-二甲基-1H,3H,5H-嘧啶-2,4,6-三酮
  参考文献：
  名称：

  有机合成中的新方法和试剂。92.替格伐林及其类似物的立体选择性合成

  摘要：

  Tilivalline（1a），肺炎克雷伯菌的一种代谢产物。催产素及其衍生物1已由叠氮基磷酸二苯酯，2-恶唑啉2，L-脯氨酸衍生物5和吲哚有效地和立体选择性地合成；关键步骤是伴随完全立体选择性引入吲哚的曼尼希型分子内环化反应。此外，通过使用这种新的曼尼希型环化反应，还由乙缩醛酰胺9a和各种亲核试剂合成了11个取代的5 H-吡咯并[2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂-5-酮（16）。。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)80968-6

文献信息

• Biosynthesis of the Enterotoxic Pyrrolobenzodiazepine Natural Product Tilivalline
  作者：Elisabeth Dornisch、Jakob Pletz、Ronald A. Glabonjat、Florian Martin、Christian Lembacher-Fadum、Margit Neger、Christoph Högenauer、Kevin Francesconi、Wolfgang Kroutil、Klaus Zangger、Rolf Breinbauer、Ellen L. Zechner

  DOI：10.1002/anie.201707737

  日期：2017.11.13

  the biosynthesis of tilivalline and show that this nonribosomal peptide assembly pathway initially generates tilimycin, a simple pyrrolobenzodiazepine with cytotoxic properties. Tilivalline results from the non-enzymatic spontaneous reaction of tilimycin with biogenetically generated indole. Through a chemical total synthesis of tilimycin we could corroborate the predictions made about the biosynthesis

  非核糖体肠毒素 tilivalline 是第一个与人类肠道疾病相关的天然吡咯并苯二氮卓类药物。由于产酸克雷伯菌是肠道微生物群的一部分，而吡咯并苯二氮卓类药物会引起结肠炎的发病机制，因此了解替利缬林活性的生物合成和调节非常重要。在这里，我们报告了替利缬林的生物合成，并表明这种非核糖体肽组装途径最初产生替利霉素，一种具有细胞毒性的简单吡咯并苯二氮卓类药物。替利缬氨酸是由替利霉素与生物生成的吲哚发生非酶促自发反应而产生的。通过提利霉素的化学全合成，我们可以证实有关生物合成的预测。人类肠道驻留产酸克雷伯菌产生两种具有不同功能的细胞毒性吡咯并苯二氮卓类药物，对肠道疾病具有重要意义。
• New methods and reagents in organic synthesis. 65. A stereoselective synthesis of tilivalline
  作者：Shigehiro Mori、Toyohiko Aoyama、Takayuki Shioiri

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)85411-8

  日期：——

  Tilivalline (1), a metabolite from Klebsiella, has been efficiently and stereoselectively synthesized from diphenyl phosphorazidate (DPPA), the 2-oxazoline 2, the L-proline derivative 5, and indole: the key step is a Mannich type intramolecular cyclization accompanied with simultaneous and completely stereoselective introduction of indole.

  Tilivalline（1）是克雷伯氏菌的代谢物，已由叠氮基磷酸二苯酯（DPPA），2-恶唑啉2，L-脯氨酸衍生物5和吲哚有效地和立体选择性地合成：关键步骤是曼尼希型分子内环化反应并伴随同时并完全立体选择性地引入吲哚。
• Epimerization of tilivalline
  作者：Takatoshi Matsumoto、Nobuyuki Matsunaga、Ayako Kanai、Toyohiko Aoyama、Takayuki Shioiri、Eiji Ōsawa

  DOI：10.1016/s0040-4020(01)85544-7

  日期：1994.1

  Epimerization of tilivalline (1) at the C11-position occurred by treatment with zinc chloride to give a mixture of 1 and its 11-epimer (epi-1) in a ratio of 83 : 17. The computational chemical analysis of the thermodynamic stability of 1 and epi-1 through MM3(92) also revealed the energetic preference of 1 and the calculated equilibrium ratio of 1 and epi-1 was consistent with the experimental results

  tilivalline（差向异构1在C）11位上发生通过用氯化锌，得到的混合物1和（其11差向异构体的epi-1 ）中的83的比例：17的热力学稳定性的计算化学分析MM3（92）的1和epi-1的值也显示了1的能量偏好，计算出的1和epi-1的平衡比与实验结果一致。确定酰胺键周围的扭转和弯曲角度参数。
• Tilivalline, a new pyrrolo[2, 1-c][1,4] benzodiazepine metabolite from klebsiella
  作者：Nikolaus Mohr、Herbert Budzikiewicz

  DOI：10.1016/0040-4020(82)85058-8

  日期：1982.1

  From Klebsiella pneumoniae (+)(11S, 11aS) - 1,2,3,10,11,11a - hexahydro - 9 - hydroxy - 11 - (3′ - indolyl) - 5H - pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin - 5 - one (1) has been isolated for which the name tilivalline is suggested. Structure elucidation and synthesis are reported.

  来自肺炎克雷伯菌（+）（11S，11aS）-1,2,3,10,11,11a-六氢-9-羟基-11-（3'-吲哚基）-5 H-吡咯并[2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂-5-一（1）已被隔离，其名称为tilivalline。报告了结构阐明和合成。
• A tricyclic pyrrolobenzodiazepine produced by Klebsiella oxytoca is associated with cytotoxicity in antibiotic-associated hemorrhagic colitis
  作者：Herman Tse、Qiangshuai Gu、Kong-Hung Sze、Ivan K. Chu、Richard Y.-T. Kao、Kam-Chung Lee、Ching-Wan Lam、Dan Yang、Sherlock Shing-Chiu Tai、Yihong Ke、Elaine Chan、Wan-Mui Chan、Jun Dai、Sze-Pui Leung、Suet-Yi Leung、Kwok-Yung Yuen

  DOI：10.1074/jbc.m117.791558

  日期：2017.11

  Cytotoxin-producing Klebsiella oxytoca is the causative agent of antibiotic-associated hemorrhagic colitis (AAHC). Recently, the cytotoxin associated with AAHC was identified as tilivalline, a known pentacyclic pyrrolobenzodiazepine (PBD) metabolite produced by K. oxytoca. Although this assertion of tilivalline's role in AAHC is supported by evidence from animal experiments, some key aspects of this finding appear to be incompatible with toxicity mechanisms of known PBD toxins. We therefore hypothesized that K. oxytoca may produce some other uncharacterized cytotoxins. To address this question, we investigated whether tilivalline alone is indeed necessary and sufficient to induce cytotoxicity or whether K. oxytoca also produces other cytotoxins. LC-MS- and NMR-based metabolomic analyses revealed the presence of an abundant tricyclic PBD, provisionally designated kleboxymycin, in the supernatant of toxigenic K. oxytoca strains. Moreover, by generating multiple mutants with gene deletions affecting tilivalline biosynthesis, we show that a tryptophanase-deficient, tilivalline-negative K. oxytoca mutant induced cytotoxicity in vitro similar to tilivalline-positive K. oxytoca strains. Furthermore, synthetic kleboxymycin exhibited greater than 9-fold higher cytotoxicity than tilivalline in TC50 cell culture assays. We also found that the biosynthetic pathways for kleboxymycin and tilivalline appear to overlap, as tilivalline is an indole derivative of kleboxymycin. In summary, our results indicate that tilivalline is not essential for inducing cytotoxicity observed in K. oxytoca-associated AAHC and that kleboxymycin is a tilivalline-related bacterial metabolite with even higher cytotoxicity.