G-protein coupled receptors have been difficult to target. We report here bivalent ligands consisting of two identical oxytocin-mimetics that induce a three order magnitude boost in G-protein signaling of oxytocin receptors (OTRs) in vitro and a 100- and 40-fold gain in potency in vivo in the social behavior of mice and zebrafish. Through receptor mutagenesis and interference experiments with synthetic peptides
G 蛋白偶联受体的二聚体/寡聚体状态一直难以靶向。我们在此报告了由两种相同的
催产素模拟物组成的二价
配体,它们在体外诱导
催产素受体 (OTR) 的 G 蛋白信号传导增加三个数量级,在体内的效力增加 100 倍和 40 倍在老鼠和斑马鱼的社会行为中。通过模拟跨膜螺旋 (TMH) 的合成肽的受体诱变和干扰实验,我们表明这种超强行为来自二价
配体与基于 TMH1-TMH2 界面的二聚体受体的结合。此外,在这种排列中,只有具有明确间隔长度(~25 Å)的类似物才能精确地安装在二聚体的两个原体之间的通道状通道内。新发现的
催产素二价
配体代表了在神经发育和精神疾病中靶向二聚体 OTR 的强大工具,并且通常提供了解开 G 蛋白偶联受体二聚体特定排列的框架。